188 av. J.-C.
Par le traité d'Apamée, le roi syrien Antiochos III reconnaît en 188 la suprématie de Rome en Grèce et en Asie mineure. Son fils est envoyé en otage à Rome; il devient à son retour le roi Antiochos IV. Les possessions séleucides d'Occident sont divisées entre les alliés de Rome : Rhodes et Pergame. Sa puissance en Orient demeure intacte.Antiochos IV croit pouvoir profiter des démêlés de ses rivaux hellénistiques pour accroître son prestige local et prétendre à la couronne d'Égypte, mais Rome le somme de renoncer à toute expansion. Les Romains se contentent de baliser la puissance syrienne et ils n'interviennent plus qu'indirectement dans les affaires de l'Empire séleucide.
130 av. J.-C.
Le prestige des Séleucides est mis à rude épreuve. Les Macchabées se révoltent en Judée, soutenus par Rome; les Parthes arrachent la moitié orientale de l'Empire. La prospérité économique de la région se retourne contre elle en attirant la convoitise de ses voisins. Pendant ce temps, à Rome, les cultes syriaques gagnent de l'importance et les révoltés de Sicile se réclament de la Syrie, témoins de la vigueur d'une culture qui ne se résume pas par le prestige d'une dynastie régnante.
90 av. J.-C.
Les Séleucides de Syrie et les Lagides d'Égypte s'épuisent en querelles dynastiques. Les Romains prennent pied en Cilicie pour combattre les pirates et contrecarrer Mithridate VI, roi du Pont, en Cappadoce, en Galatie et en Asie. Les Parthes ne laissent pas de répit et plusieurs rois séleucides meurent au combat, tandis que les Arméniens étendent leur influence.
75 av. J.-C.
Les Arméniens sortent gagnants de cette joute, grâce à leur jeu d'alliance avec Mithridate et les Séleucides: le roi arménien Tigrane devient roi de Syrie en 83. Il ne règne pas directement sur les satrapies de la frontière arabe, mais les revenus qu'il tire des ports de Séleucie et Laodicée lui suffisent à financer les guerres de Mithridate. Les armées romaines menées par Sylla, Muréna et Lucullus sillonnent les régions voisines de la Syrie.
60 av. J.-C.
Pompée terrasse une fois pour toutes Mithridate et Tigrane. Il réorganise la région, restaurant quelques principautés, fondant plusieurs cités qui assurent un retour rapide à la prospérité. L'indépendance de ces États-clients se maintient jusqu'à la période impériale. La Syrie devient province romaine en 64, afin de servir de tremplin pour des expéditions contre les Parthes. Un premier désastre sous Crassus est vengé par Marc Antoine, installant pour longtemps la frontière sur l'Euphrate.
