MEDICINA PINTORESCA: DE LOS COLORANTES ARTIFICIALES A LOS PRIMEROS ANTIPSICOTICOS

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·        Alberto Pérez Medina. Médico Psiquiatra. Profesor Asistente. Facultad de Ciencias de la Salud. Programa de Medicina. Universidad del Quindío

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Abstract

 

The author employs the concept of microhistoy of medicine, proposed by Moore, in order to remark the importance of the discovery of the antipsychotic drugs, forty nine years ago. The paper reviews the finding of the dyes from aniline, during the fruitless research of the quinine synthesis at the end of the XIXth century. Among the dyes, the phenothiazines, were first employed in medicine as antimalarics by Erlich and as antihistamines by Bovet. By 1950, in the heroic age of the anaesthesiology, phenothiazines were used  by Laborit and Huguenard for preventig the effects of the “surgical shock”, efforts that conducted, from promethazine to chlorpromazine, the first substance  with antipsychotic properties in the history.

 

Key terms: microhistory - dyes - phenotiazines - promethazine - chlorpromazine - neuroleptics - antipsychotics

 

 

Resumen

 

El autor utiliza el concepto de microhistoria de la medicina, propuesto por Moore, para señalar la importancia del descubrimiento de los medicamentos antipsicóticos, hace cuarenta y nueve años. Revisa el hallazgo de los colorantes artificiales, entre los que se destacan las fenotiazinas, ocurrido durante los intentos infructuosos de la síntesis de la quinina a finales del siglo XIX. Las fenotiazinas fueron empleadas inicialmente como antimaláricos a comienzos del siglo XX por Erlich y posteriormente, por Bovet como antihistamínicos. Hacia 1950, en la época heroica de la anestesiología, Laborit y Huguenard las utilizaron, para prevenir los efectos del “shock quirúrgico”, esfuerzos que condujeron de la prometazina a la clorpromazina, la primera substancia con propiedades antipsicóticas eficaces de la historia.

 

Términos claves: Microhistoria - colorantes - fenotiazinas - prometazina - clorpromazina - neurolépticos - antipsicóticos

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INTRODUCCION

 

“Hoy estudiamos el anteayer con el fin de que el ayer no paralice el presente, y el presente no paralice el mañana” (1).

 

Francis D. Moore, profesor emérito de Cirugía en Harvard, propuso hace varios años dos clases de historia de la medicina: la macrohistoria, remota y grandiosa, es la historia de los grandes nombres y las grandes ideas. La microhistoria de la medicina, reciente, pequeña y altamente focalizada, destaca los avances de las últimas décadas (2).

 

Para Moore, la comprensión de la macrohistoria es esencial para los médicos, al proporcionarles sentido de tiempo y lugar, además del contexto social y ético del oficio. En cada área de la medicina se encuentran los pioneros, los grandes innovadores y visionarios, fundadores de la teoría y la práctica que hoy empleamos; para cualquier especialista, la ignorancia de sus antecesores significa en términos sencillos, descuido en la excelencia de su práctica (2).

 

El uso inadecuado de los digitálicos, la insulina o los corticoides; el abuso de las imágenes diagnósticas; el empleo de múltiples antibióticos secuenciales con producción de infecciones iatrogénicas, son ejemplos en los que el conocimiento de la microhistoria se convierte en parte esencial del ejercicio de la medicina. Además, si se observan las complicaciones actuales, en buena parte pueden deberse al desconocimiento de los antecedentes de los procedimientos utilizados (2).

 

Un ejemplo de microhistoria de la medicina se relaciona con la introducción de los  medicamentos antipsicóticos en 1952. Como veremos, la prometazina y la clorpromazina,  substancias utilizadas inicialmente en anestesia, dieron origen  a una de las más grandes revoluciones en el tratamiento de los trastornos mentales.

 

LA SINTESIS DE LA QUININA CONDUCE A LAS FENOTIAZINAS

 

El término fenotiazina (Fig. 1) se refiere a compuestos que contienen un núcleo tricíclico de dos anillos de benceno (“feno”). Los dos anillos están unidos a través de un anillo con un átomo de azufre (“tio”) y un átomo de nitrógeno (“azo”) (3,4). Una cadena lateral de tres carbonos(alifática o cíclica) está conectada con el átomo de nitrógeno (4).

 

 

Fig.1. Núcleo fenotiazínico (3)

 

La síntesis de las moléculas de fenotiazina, como el azul de metileno, se debe al químico orgánico alemán Bernthsen, durante el desarrollo de los colorantes artificiales, derivados de la  anilina en la industria de los textiles, a fines del siglo XIX (3, 4).

 

Como muchos ejemplos fascinantes de casualidad, asociada a observación  inteligente,  la industria de los colorantes artificiales fue iniciada en Inglaterra por William Henry Perkin, al intentar la síntesis de la quinina a partir de la anilina, propuesta por el químico alemán August W. Von Hoffmann, en 1856. La búsqueda estaba condenada al fracaso debido a la ausencia de las fórmulas estructurales, diseñadas más tarde por Kekulé. La fórmula estructural de la quinina sólo vino a descubrirse en 1908, pero varios años antes, Perkin ya había amasado una inmensa fortuna con los colorantes e iniciado un competencia internacional que dio como resultado la comercialización de cerca de 3.500 colorantes sintéticos hacia mediados del siglo XX (5).

 

Con el tiempo, las fenotiazinas adquirieron importancia más allá de la industria de los colorantes para textiles (4). La historia de su introducción en medicina comienza con el uso de las tinciones por los primeros microscopistas, a finales del siglo XIX. Debido a que las células en su estado natural son incoloras y transparentes, es difícil observar con detalle en su interior, problema resuelto  con la aplicación de los tintes de anilina de Perkin (5).

 

Paul Erlich, colaborador del microbiólogo Robert Koch, desarrolló la técnica de la tinción de las células a finales de la década de 1870, abriendo paso a los trabajos de Fleming sobre la mitosis y de Feulgen sobre el ADN en los cromosomas. Erlich, considerado hoy el padre de la quimioterapia, razonaba que esas substancias que se unían íntimamente a las células, podrían resultar también bactericidas (5); al teñir en forma selectiva diferentes tejidos, estas substancias tal vez podrían distinguir entre células humanas y no humanas y atacarlas selectivamente (4,5).

 

Dedicado a la búsqueda de la “bala mágica” que destruyera los agentes patógenos sin hacer daño al organismo humano, Erlich descubrió hacia 1907 el “rojo tripán”, que serviría para teñir los tripanosomas de la enfermedad del sueño; al inyectar dosis adecuadas del colorante, aniquilaba los tripanosomas sin matar al paciente. Posteriormente, suponiendo que la parte tóxica de la molécula la constituía la combinación de dos átomos de nitrógeno, reemplazó la partícula “azo” por dos átomos de arsénico para hacerla más efectiva; en consecuencia, ensayó con diferentes compuestos de arsénico que iba numerando metódicamente. El compuesto número 606 de la serie, denominado arsfenamina, no resultó eficaz contra los tripanosomas, pero uno de sus estudiantes, el japonés Sahachiro Hata probó que era letal para el agente productor de la sífilis (5).

 

Desde entonces, Erlich, quien falleció en 1915, consagró el resto de su vida a combatir esta enfermedad con el compuesto 606 o Salvarsán ® ("arsénico inocuo") cuyo uso, sin embargo, no resultaba completamente libre de toxicidad. De esta manera también se convirtió en el pionero de la Farmacología, pues la arsfenamina fue el primer medicamento sintético de la historia, diferente de los remedios vegetales como la quinina, o los minerales de Paracelso (5).

 

A partir de este hallazgo, los colorantes tuvieron grandes repercusiones en la industria de los medicamentos. El descubrimiento de las sulfas resultó de modificaciones de las moléculas del Prontosil ®, un colorante rojo sintetizado por un estudiante de la Escuela Técnica Superior de Viena, Paul Gelmo en 1908. Como era un colorante más de los que se producían, había sido considerado inútil y relegado al olvido hasta que el alemán Gerhard Domagk lo utilizó con éxito en septicemias por estreptococo hemolítico en ratones en 1932. La hija de Domagk resultó con septicemia por estreptococos por una herida en un dedo (seguramente llevados por Domagk a su casa) y no existiendo otra posibilidad de tratarla, le inyectó el Prontosil® y sobrevivió. En poco tiempo, el Prontosil ® se convirtió en uno de los remedios más famosos del mundo y Domagk recibió el premio Nobel de Medicina y Fisiología de1939 (5).

 

Erlich también desarrolló el uso del azul de metileno, un derivado de la fenotiazina, como colorante de tejidos orgánicos. Consecuente con su idea de la "bala mágica", decidió con Gutman, emplearlo como agente antimalárico. Muchos años después de la muerte de Erlich, los investigadores en Estados Unidos y Francia también estudiaron las fenotiazinas como antimaláricos hacia 1940 (4). Las fenotiazinas habían demostrado ser tóxicas para la larva del mosquito y los helmintos de los cerdos (4); Farge señala cómo los investigadores de la Societé Rhône-Poulenc, en Francia, habían preparado derivados fenotiazínicos de cadena alcoholamino, considerando interesante asociar en la molécula de la fenotiazina, de propiedades antihelmínticas, una cadena aminada como la que existía en la molécula de los antimaláricos; estos trabajos condujeron, entre 1946 y 1948 a la síntesis de la prometazina, 3277 RP, y de la dietazina, por Paul Charpentier y su equipo, del Grupo Farmacéutico Rhône-Poulenc (4, 9).

 

De nuevo, la serendipia condujo de la búsqueda infructuosa de los antimaláricos al hallazgo de medicamentos con efectos nunca sospechados, pero de suprema  importancia para el destino de la humanidad. Primero, la búsqueda infructuosa de la síntesis de la quinina condujo, sin saberlo,  a los colorantes; los colorantes a su vez se intentaron probar como antimaláricos y de las fórmulas estructurales de unos de estos colorantes, las fenotiazinas, se intentó llegar a nuevos antimaláricos sintéticos. Aunque la búsqueda resultó otra vez infructuosa, se encontraron, sin saberlo, substancias que condujeron a la prometazina y de ésta al primer medicamento antipsicótico eficaz de la historia.

 

En la misma década, Gilman y sus colegas en Iowa, examinaron las fenotiazinas pero no les encontraron actividad antimalárica. Sin embargo, Charpentier, desconociendo estos resultados negativos debido a la interrupción de las comunicaciones científicas en la II Guerra Mundial, persistió en el estudio y la síntesis de derivados fenotiazínicos en Francia (4).

 

La fenotiazina, el prototipo estructural de la familia, se utilizó como un antiséptico urinario y como antihelmíntico; sin embargo, su toxicidad en humanos para producir anemia, hepatitis, y reacciones dermatológicas, desaconsejaron su uso. Sin embargo, la fenotiazina se usa todavía como antihelmíntico en medicina veterinaria y como insecticida (6,7).

 

La historia de la síntesis de fenotiazinas relevantes para la psiquiatría comienza con el interés por la histamina en los años 1930 y 1940. Daniel Bovet, un farmacólogo italiano del Instituto Pasteur, propuso que así como existían alcaloides bloqueadores de la acetilcolina y venenos neutralizantes de la epinefrina, debería haber substancias antagonistas de la histamina (4). Bovet y Staub detectaron en 1937, por primera vez, la actividad de bloqueo histamínico con la 2-isopropil-5-metilfenoxietildietilamina en cobayos que resultaba muy tóxica para emplearla en humanos. Sin embargo, en 1944 el equipo de Bovet describió el maleato de pirilamina, que sigue siendo uno de los antagonistas histamínicos más específicos y eficaces de esta misma categoría química  (8). Bovet también examinó la propiedades antihistamínicas de fenotiazinas como la prometazina (4), que según Baldessarini ya se conocían desde la década de 1930 (3).

 

USOS Y ABUSOS DE LA PROMETAZINA

 

Los antihistamínicos fenotiazínicos son bloqueadores H1 y también poseen considerable actividad anticolinérgica. La prometazina (Fig.2) fue introducida en 1946 para el tratamiento de estados alérgicos y pronto se le reconocieron efectos sedantes y anticinetósicos (8). Baldessarini afirma que los intentos para tratar la agitación de pacientes psiquiátricos con la prometazina y otros antihistamínicos se promovieron en el decenio de 1940, pero los resultados fueron poco alentadores (3). En realidad, el empleo de la prometazina sola o en "cocteles  líticos" para el tratamiento de pacientes agitados, ha permanecido en Colombia como un atavismo del período heroico de la anestesia francesa y no como un desarrollo de la Psiquiatría, como veremos más adelante.

 

 

Fig.2. Prometazina: 10-(b-dietilaminopropil)-fenotiazina (Fenergán ®) (34)

 

A pesar de su dudoso interés como sedante, Serafin y Babe aseguran que la prometazina y sus congéneres se utilizan hoy en día más bien por sus acciones antieméticas. Aunque algunos antagonistas H1, y en particular el dimenhidranato y la meclizina suelen ser útiles en perturbaciones vestibulares como la enfermedad de Menière y otros tipos de vértigo, los mencionados autores  aseguran que de este grupo químico sólo la prometazina sirve para tratar la náusea y el vómito que se presenta con el uso de quimioterápicos o de radioterapia contra el cáncer (8).

 

Contrario a estas afirmaciones, Gillies y colaboradores consideran que los efectos antieméticos de la prometazina son modestos  y los anticinetósicos, relativamente ineficaces (10). Llama la atención que en nuestro medio, los propulsores de la prometazina nunca hayan preconizado sus propiedades antieméticas.

 

Según Gillies, la eficacia de la prometazina como hipnótico presenta grandes variaciones interindividuales que pueden resultar peligrosas. En pacientes que no responden a las dosis habituales, un incremento posterior puede conducir a vértigo, agitación, delirium y depresión respiratoria. Debido a su variabilidad en la respuesta y a la producción de agitación, la prometazina no puede recomendarse como hipnótico (10).

 

En el Diccionarios de Especialidades Farmacéuticas PLM, el fabricante de la prometazina lo promueve con las siguientes indicaciones: “Antihistamínico - Tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson” (11). Esta última indicación es curiosa, pues en los textos de Farmacología y de Neurología corrientes no se menciona. La mayoría de los antihistamínicos también poseen, muy probablemente, propiedades bloqueadoras de la acetilcolina a nivel central, lo que explicaría algún efecto antiemético y una modesta utilidad de algunos de ellos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson temprana o como coadyuvantes de la actividad dopamimética (10). Sin embargo, los antihistamínicos más usados en esta entidad han sido la difenhidramina (8, 10) y la orfenadrina (10). Serafin y Babe consideran que la difenhidramina (no menciona la prometazina), puede utilizarse para revertir los efectos adversos extrapiramidales causados por las fenotiazinas y en las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson, pero aseguran que es menos eficaz que otros productos como el trihexifenidilo. Por su parte, la orfenadrina ha sido más utilizada como antiparkinsonsoniano que como antihistamínico (10).

 

La indicación de la prometazina en la enfermedad de Parkinson, propuesta por el fabricante, no pasaría de ser una curiosidad farmacológica de no ser por las propiedades que algunos psiquiatras le atribuyen en el tratamiento de los efectos extrapiramidales, incluyendo el parkinsonismo y la acatisia en pacientes que reciben neurolépticos. En estos casos, en la actualidad se dispone de estrategias y medicamentos más eficaces, como los anticolinérgicos (ej.: trihexifenidilo) y el propranolol, respectivamente (3, 12-27). Desde el punto de vista de los avances de la farmacología, no parece haber razones para el uso de la prometazina en ninguna de estas dos situaciones.

 

En textos internacionales de uso corriente no se recomienda el uso de la prometazina como hipnótico, ansiolítico o antiparkinsoniano (10, 17-27). Tampoco aparece en las revisiones del estado del arte de la Psicofarmacología, como las Clínicas Psiquiátricas de Norteamérica (15, 16). El único texto que menciona el uso de la prometazina (y la difenhidramina) "para el tratamiento agudo y crónico de síntomas extrapiramidales y como hipnóticos" es colombiano, hecho que señala un uso geográfico curioso, diferente al de otros países. Sin embargo, el texto de Toro no recomienda la prometazina en casos de agitación psicomotora (28).

 

A pesar de su obsolescencia en Psiquiatría, a la prometazina le corresponde el mérito de haber servido de puente para el advenimiento revolucionario de la Psicofarmacología moderna, al permitir el  desarrollo de la clorpromazina, por la vía inusitada de la Cirugía.

 

UNA HISTORIA DE AVENTURAS QUE SE INICIA EN EL QUIRÓFANO

 

Hacia 1950, Henri Laborit, cirujano naval francés radicado en Túnez, preocupado por los peligros del shock operatorio y anestésico, deseaba proteger a los pacientes usando la menor cantidad de anestésicos posible y con asociaciones de medicamentos, incluyendo la morfina,  que potenciaran sus efectos (29). En aquel momento  una de las teorías más generalizadas era la del cirujano francés René Leriche quien afirmaba que el shock se originaba en el sistema nervioso autónomo. Para la época "el problema residía en cómo detener el flujo de energía nerviosa a nivel de los ganglios del gran simpático" (30).

 

Para 1947, el único medicamento conocido  como agente bloqueador ganglionar era el curare. Durante varios años, Laborit estudió sus efectos sobre el sistema nervioso autónomo. Su idea de producir una simpatectomía química fue recibida con escepticismo y sólo tres años después, el curare fue aceptado en la técnica quirúrgica. En ese momento, varios grupos británicos y norteamericanos confirmaron la idea de Laborit, utilizando otra substancia gangliopléjica, el tetraetilamonio (30).

 

Enseguida, Laborit se dedicó al estudio de substancias con las que esperaba inhibir las reacciones vasomotoras del sistema vegetativo, especialmente en el área visceral. De esta manera, ensayó substancias potencialmente adrenolíticas, gangliopléjicas,  antihistamínicos y compuestos de atropina. Asumiendo que el sistema nervioso parasimpático parecía regular el anabolismo y controlar el sueño, no era aconsejable bloquear su acción. Pero como las fibras adrenérgicas intervienen en el catabolismo, en el metabolismo de los hidratos de carbono y en las reacciones del organismo a su medio ambiente, proponía que cualquier agente que las bloqueara podría reducir la reacción al estrés, como el provocado por la cirugía. Laborit concebía la idea avanzada de que la anestesia debería no solamente lograr la narcosis, sino también proteger al organismo contra el shock quirúrgico (30).

 

En la década de los cuarenta del siglo XX se había descubierto la capacidad de la prometazina para prolongar el sueño inducido por barbitúricos en roedores, y se introdujo en anestesia clínica como agente potenciador (3). Basado en este hallazgo, Laborit fue uno de los primeros en utilizarla, asociada al Dolosal®, permitiéndole operar con muy poca anestesia (29).

 

Al trasladarse a París, Laborit estableció una estrecha colaboración con Pierre Huguenard, anestesista del Hospital de Vaugirard, quien compartía el mismo interés por la “reacción de alarma” del shock quirúrgico (29).

 

Durante esa misma época, las compañías farmacéuticas trataban de desarrollar antihistamínicos no sedantes, debido a que esta característica constituía una limitante importante para su uso no quirúrgico. La tarea resultaba difícil ya que los antihistamínicos no causan sedación en animales de laboratorio. En 1949 se había descubierto que la dificultad para trepar por una cuerda en las ratas, causada por los antihistamínicos, se correlacionaba con la sedación en humanos. Una vez establecido este modelo animal, el efecto sedante sería más fácil de eliminar. Sin embargo, Laborit planteaba la hipótesis de que los antihistamínicos producían un efecto calmante no necesariamente asociado con la sedación, y los denominó efectos ataráxicos no hipnóticos; además, predijo que este efecto calmante podría ser útil clínicamente (31).

 

Las primeros experiencias con la prometazina estimularon la búsqueda de otros derivados  fenotiazínicos con acciones potenciadoras de la anestesia y mayor actividad central. Spécia había comercializado poco antes la dietazina (Diparcol®), utilizada en esa época en la enfermedad de Parkinson, muy  próxima químicamente a la prometazina (Fig.3).

Fig.3. Dietazina:10-(b-Dietilaminoetil)-fenotiazina (Diparcol ®) (34)

 

Durante la cirugía de una paciente (la señora “X”), ésta presentó una agitación incontrolable que hacía imposible la intervención; como no se podía utilizar la mascarilla de cloroformo o éter, ya que se trataba de una operación de la nariz, Huguenard recurrió a la dietazina, mezclándola con el Dolosal® (29).

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Thuillier relata: “En unos cuantos segundos, los ojos de la señora X se cierran, su cara tiene un aspecto tranquilo, toda agitación cesa, sus miembros están relajados. Pero la señora X no duerme, basta hacerle una pregunta para que responda con un movimiento de cabeza; si se insiste, puede hasta hablar. Hace unas ligeras muecas cuando le ponen la primera inyección de novocaína en la nariz y durante toda la intervención su calma es absoluta. Sin náuseas, sin malestar, sale del quirófano diciendo: He sentido los martillazos y tijeretazos, pero como si se tratara de la nariz de otra persona, me daba igual, me era indiferente” Se trata de la primera descripción de un estado de ansiedad y de agitación calmadas con un sinérgico medicamentoso, sin pérdida de la conciencia; el fenómeno llegó a describirse como una “lobotomía farmacológica”. Sin embargo, parece que este coctel nunca fue probado por los psiquiatras, debido al riesgo de adicción con los opiáceos de la fórmula (29).

 

Laborit y Huguenard también habían observado que sus cocteles líticos preoperatorios ponían al organismo en un reposo tan intenso como el de los animales hibernantes. Si se colocaba a los pacientes bolsas de hielo sobre el abdomen o las piernas, por ejemplo antes de una amputación, la temperatura bajaba hasta 35 y 33° C, y resistían mejor al shock operatorio. Para estabilizar esta temperatura, había que efectuar un bloqueo del sistema nervioso vegetativo con cocteles a base de  hipnóticos, analgésicos, curare y un antihistamínico fenotiazínico (29).

 

En busca de  un “superestabilizador vegetativo” para desconectar lo más rápidamente posible el sistema simpático, Laborit convenció a Spécia para desarrollar un antihistamínico que retuviera sus efectos “ataráxicos”, y presentara también los efectos adrenolíticos y parasimpaticolíticos que estaba buscando para la anestesia quirúrgica (29, 31).

 

En 1950, Charpentier sintetizó la clorpromazina, adicionando un átomo de cloro a otra fenotiazina ya conocida, la promazina (4, 29, 32) (Fig.4), y la envió al  equipo de la fisióloga Courvoisier para investigar sus propiedades (4). En ese momento, la revolucionaria substancia tenía sólo un número de código, correspondiente al cuaderno de síntesis y dos iniciales, el 4560 R.P., de Rhône-Poulenc. Más tarde, alcanzaría fama con el nombre comercial de Largactil® en Europa y de Thorazine® en Estados Unidos (29)

 

Fig. 4. Promazina: 10-(g-Dimetilaminopropil)-fenotiazina (34).

 

El equipo de Courvoisier desarrolló una forma de probar la persistencia de reflejos condicionados, modificando el experimento ya existente con la prometazina. Entrenaron ratas para trepar una cuerda para evitar un estímulo eléctrico administrado al mismo tiempo que un estímulo auditivo; si  se había establecido el reflejo condicionado, la rata treparía  por la cuerda al escuchar sólo el estímulo auditivo. La capacidad de la clorpromazina para abolir los reflejos condicionados, sin alterar la fuerza de la rata, se convirtió en una de las propiedades mejor conocidas de este nuevo medicamento (4).

 

La clorpromazina (Fig.5) fue sometida a prueba clínica siguiendo la hipótesis de Laborit, en mayo de 1951 (31). En el año siguiente, Laborit, Huguenard y Albuaume informaron que a dosis endovenosas de 50 a 100 mg, había una ligera tendencia al sueño y una falta de interés en lo que estaba ocurriendo, sin ninguna pérdida de la conciencia. Laborit afirmaba que la clorpromazina tenía el efecto anestésico de reducir la reacción al dolor, sin el efecto anestésico de la pérdida de  la conciencia (31); la clorpromazina  comenzó a emplearse entonces, en asocio

con otros medicamentos, como potenciador anestésico  y también para producir la “hibernación artificial”.

 

 

Fig.5. Clorpromazina:10-(g-Dimetilaminopropil)-2-clor-fenotiazina (Largactil ®) (34).

 

En 1953, Laborit e Huguenard pusieron en práctica la técnica de la hibernación artificial en Vietnam, descubrimiento que se proclamaba, había salvado cientos de vidas de soldados franceses durante la guerra (4, 29, 30). Cabe anotar que Laborit había nacido en Hanoi en 1914 y su padre había sido cirujano del ejército colonial francés. Después de haber estudiado en la Escuela de Medicina de Burdeos, adscrita en ese entonces al Servicio de Sanidad de la Armada y del Ejército Colonial francés donde también había estudiado su padre, su madre logró disuadirlo de ingresar al temido servicio colonial y el joven Laborit optó por la Armada (29).

 

 

UN CIRUJANO PROVOCA UNA REVOLUCION PSIQUIATRICA

 

Henri Laborit predijo que la clorpromazina podría tener usos en Psiquiatría y trató de interesar a los psiquiatras en su empleo para sedar a los pacientes agitados (4, 29-31). El 25 de febrero de 1952, los psiquiatras Hamon, Paraire y Velluz  que trabajaban en el mismo hospital militar de Val-de-Grâce de Laborit presentaron en un Congreso el caso de un paciente maníaco que había recibido el Largactil ® y lo publicaron en marzo del mismo año (4, 31). Estos habían empleado la clorpromazina asociada al Pentotal® y a la Petidina® y, finalmente al electrochoque (29).

 

Se trataba del primer tratamiento psiquiátrico con la clorpromazina, pero con un método completamente influenciado por los cocteles líticos de la anestesia de Huguenard. Otros autores también intentaron la hibernación artificial en psiquiatría. Sin embargo, el primer psiquiatra que reconoció a la clorpromazina su especificidad de acción en las psicosis fue Pierre Deniker, asistente del profesor Jean Delay y jefe del servicio de hombres del Hospital Sainte-Anne en París  (29).

 

Deniker, quien no tenía relación directa con Laborit y Huguenard, se enteró por su cuñado cirujano, de los experimentos de hibernación y pidió directamente al laboratorio farmacéutico muestras del 4560 R.P. El doctor Beal, responsable de los experimentos clínicos de Spécia Rhône-Poulenc, le envió varias ampollas y una nota a máquina sobre la farmacología del producto y la técnica de la hibernación. Muy pronto, Deniker observó que la aplicación de bolsas de hielo a los enfermos mentales era tan difícil como innecesaria y la desechó (29).

 

Deniker había utilizado la clorpromazina sin mezclarla con morfínicos. Esto le permitió analizar mejor y caracterizar su acción. También se había dado cuenta que las dosis de clorpromazina empleadas por Laborit y Huguenard no eran suficientes cuando se administraba sola, y su mérito consistió en arriesgarse a administrar cantidades cuatro a seis veces mayores para obtener buenos resultados. Estas dosis permitieron revelar las propiedades psicotrópicas del nuevo medicamento (29).

 

Jean Delay, informado por Deniker, se interesó por la clorpromazina, pero antes de publicar sus observaciones, decidió multiplicar las experiencias y recomendó admitir en el servicio de Deniker todos los casos de agitación que llegaban al Hospital Sainte-Anne. Entre mayo y julio de 1952, presentaron seis informes científicos sobre más de cuarenta observaciones y subrayaron el interés del tratamiento “continuo y prolongado” en los estados de agitación maníaca y en las psicosis agudas. Estas observaciones introdujeron el uso de la clorpromazina en Europa (4, 29, 31). Delay y Deniker fueron también los primeros en demostrar que la clorpromazina no era eficaz en el tratamiento de la depresión y no trataron los síntomas negativos de la esquizofrenia (4).

 

También en Francia, Sigwald, quien había publicado sobre el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con antihistamínicos, empezó a tratar pacientes psicóticos y “neuróticos” con clorpromazina en diciembre de 1951, en compañía de Bouttier. Debido  a que no publicaron sus resultados con cuarenta y ocho pacientes hasta 1953, su trabajo tuvo menos impacto que los de Hamon, Delay, y Deniker (4). Cuando se introdujo la clorpromazina, prometía ser un agente potencialmente útil en el tratamiento de la ansiedad, pero Rees y Lambert en Inglaterra demostraron en 1955, que sus efectos colaterales limitaban seriamente su uso en esta entidad (23).

 

El término neuroléptico (del griego, “que toma el nervio”), atribuído a Delay por Thuillier  y Rifkin (29, 31) y, conjuntamente a Deniker y Delay por Frankenburg (4), se acuñó para indicar que con la clorpromazina  había mermado la actividad neurológica, refiriéndose a la disminución de la agitación, que era considerado el efecto terapéutico, y al enlentecimiento motor que se observaba, semejante al de la enfermedad de Parkinson (31).

 

Los efectos colaterales de la clorpromazina observados inicialmente fueron letargia, hipotensión, ictericia y un síndrome parkinsoniano. Se debe destacar que la propiedad considerada clínicamente importante en ese momento era la reducción de la agitación (la “neurolepsia”), sin ningún efecto sobre los delirios y las alucinaciones u otros síntomas psicóticos (31).

 

Resulta hoy curiosa la cita que Rifkin (31) hace de las afirmaciones de Elkes y Elkes, autores del primer trabajo sobre el uso de la clorpromazina en Gran Bretaña en 1954: “Es importante insistir que en ningún caso el contenido de la psicosis cambió. Los pacientes esquizofrénicos y parafrénicos continuaban sujetos a los delirios y las alucinaciones, aunque parecían menos perturbados por ellos”.

 

En la primera publicación norteamericana en 1954, Lehman y Hanrahan también anotaron la acción benéfica sobre la agitación, sin comentar ningún efecto sobre los síntomas psicóticos, aunque ya mencionaban la aparición de los efectos extrapiramidales (31).

 

Con la clorpromazina se inicia la era de la moderna Psicofarmacología. Delay y Deniker estaban convencidos de que ésta hacía algo más que producir un alivio sintomático de la agitación e insistieron en la mejoría de procesos psicóticos de diversa sintomatología (3). Por primera vez en la historia de la psiquiatría se encontraba disponible un medicamento no solamente sedante sino que también ejercía un notable efecto sobre la sintomatología psicótica como los delirios y las alucinaciones  (29, 31).

 

En 1957, el jurado de la American Public Health Association otorgó el Premio Lasker de Medicina a un cirujano: Henri Laborit y a tres psiquiatras: Pierre Deniker, Heinz Lehman y Nathan S. Kline. A los tres primeros,  por sus trabajos sobre la clorpromazina y a Kline, por el descubrimiento de la acción antipsicótica de la reserpina. En el pedestal de la estatuilla de Deniker se escribió: “Recompensa otorgada por su introducción de la clorpromazina en psiquiatría y su demostración de que un medicamento puede influir en la evolución clínica de las principales psicosis” (29).

 

Como resultado de la aventura iniciada con la prometazina en cirugía, que desembocó en la clorpromazina en psiquiatría, se continuaron sintetizando, investigando y comercializando nuevos antipsicóticos derivados de la fenotiazina. Poco después se descubrieron otras substancias con propiedades antipsicóticas, diferentes a esa familia, como las butirofenonas,  los tioxantenos, las dibenzepinas, las benzamidas y otros agentes, cuyas historias son igualmente fascinantes (23).

 

En los últimos años se han introducido nuevos antipsicóticos con propiedades y mecanismos de acción diferentes de estos clásicos de la psicofarmacología, entre los que figuran la clozapina, la risperidona, la olanzapina, la quetiapina, el sertindole y el ziprasidone (35). Se les denomina "antipsicóticos atípicos" y ofrecen una interesante oportunidad de tratar especialmente los denominados "síntomas negativos" de la esquizofrenia, a la vez que han permitido comprender mejor los fundamentos neuroquímicos de esta y otras clases de alteraciones mentales, consideradas intratables hasta hace poco (35).

 

CONCLUSION

 

Estas lecciones de la historia nos enseñan que Delay y Deniker ya habían preconizado en 1952 la monoterapia con la clorpromazina, y demostrado su eficacia en el tratamiento de las psicosis, sin necesidad de recurrir a los demás ingredientes de los “cocteles líticos” de Huguenard y Laborit, entre ellos, la prometazina.

 

Sin embargo, en opinión del presente autor, en varias escuelas de medicina de nuestro país se continúa utilizando la prometazina en la práctica psiquiátrica, como vestigio de este período heroico de la Anestesia y de la Cirugía francesas.

 

Según el ilustre historiador médico Humberto Roselli, la introducción de las fenotiazinas en Colombia en la década de los cincuenta, la hicieron en Bogotá, al parecer por separado, Julio Asuad y Andrés Didier, médicos formados en Francia, con el uso del coctel lítico de Largactil® , Gardenal®  y Fenergán ® (33).

 

Es probable que este coctel no hubiera sido utilizado por Delay y Deniker; por el contrario, parece que estos pioneros tuvieron que insistir en la demostración de la acción específica de la clorpromazina en el tratamiento de las psicosis, en contra de quienes, deliberadamente, quisieron continuar practicando la hibernación artificial, asimilar el tratamiento neuroléptico a una cura gangliopléjica, o considerarlo como una nueva técnica de cura de sueño (29).

 

El "coctel lítico" de Largactil® , Gardenal®  y Fenergán®  más bien parece haberse introducido en Colombia a la manera de Hamon, Paraire y Velluz, quienes persistieron en asociar la clorpromazina con los hipnóticos, “demostrando así que no habían utilizado su acción específica” (29).

 

El uso de la prometazina en anestesiología decayó y ningún estudio contemporáneo lo recomienda en psiquiatría. De acuerdo con los autores revisados en este trabajo, puede asegurarse que los médicos que continúan promoviendo su uso en esta especialidad se basan en hábitos inveterados, suposiciones infundadas o en anécdotas imposibles de confirmar. Es aquí donde el conocimiento de la microhistoria se convierte en una herramienta indispensable para la excelencia en la práctica de la psiquiatría.

 

A pesar de todo, después de recorrer el proceso, conviene colocar a la prometazina en el lugar que le corresponde en la medicina: un sitial de honor en la historia de la psiquiatría, a cambio de un estante en las farmacias de nuestros  hospitales del siglo XXI.

 

 

 

 

 

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