Foi a Bolivia para estudar os intentos de reforma agraria e passou a correr vários países, passou na Guatemala, aonde apoiou Jacóbo Arbenz e tentou formar um grupo armado para organizar a resistência contra a invasão norte-americana (1954).
Foi ao México aonde conheceu Fidel Castro e os exilados cubanos do "Movimento 26 de julho", a que se uniu para combater a ditadura de Batista. Participou do desembarque do iate "Granma" (dez. 1956) e foi um dos doze sobreviventes que organizaram as guerrilhas na Sierra Maestra. Por méritos de guerra foi nomeado comandante. Ao comando da coluna Ciro Redondo, invadiu Las Villas e, após atravessar toda a ilha, junto com a coluna de Camilo Cienfuegos ocupou Havana (jan. 1959).
No novo governo revolucionario, ocupou o cargo de diretor do serviço de industria do Instituto Nacional de Reforma Agraria e posteriormente o de presidente da banca nacional, o de responsavel pelas finanças do país (1959-1961), e o de ministro da Industria (1961-1965).
Representando o governo revolucionario realizou varias viagens por paises afroasiáticos e socialistas (Checoslovaquia, U.R.S.S., China popular, etc.). Presidiu a delegación cubana na Conferencia de Punta del Este (1961) e no seminario de planificação de Argel (1963). Após uma volta pela Africa negra, de volta a Cuba, desapareceu da vida públlca e, poucos meses depois, Castro veio a conhecer sua renuncia a todos os cargos e sua partida da ilha. Após uma estadia no Congo como instrutor das guerrilhas de Sumialot e Mulele (1965-1966) iniciou um foco guerrilheiro na Bolivia que foi dizimado pelo exercito dirigido e apoiado pelos Rangers norte-americanos. Ferido e feito prisionero foi executado.
As idéias e a prática de Guevara abragem um amplo espetro da vida política contemporânia: guerra de guerrilhas (Relatos da guerra revolucionaria em Cuba [1961] e Diario de Campaña na Bolivia [1968]); dependencia latino-americana (Intervenção em Punta del Este, [1964]); transição ao socialismo (Polêmica com Bettelheim [1965]); internacionalismo e luta anti-imperialista (Criar dois, três, muitos Vietnam [1966]) constituem o âmbito em que se moveu a atividade do líder revolucionario.