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mecanismo de regulación del ciclo de crecimiento y duplicación de una célula - Murray y Kirschner - lectura 49
LECTURA 49
MECANISMO DE REGULACION DEL CICLO DE CRECIMIENTO Y
DUPLICACION DE UNA CELULA.
CDC (ciclo de división celular), cdc2 (nombre de un gen), CDC2 (nombre de la proteína asociada), FPM (proteína que es factor de promoción de la maduración) Y DOS CICLASAS
Con estos nombres nos referiremos a un mecanismo y a varias proteínas ancestrales que aún hoy regulan a la perfección, con mínimos cambios a medida que han pasado millones de años, el ciclo de crecimiento y duplicación, por mitosis o por meyosis, de una célula.
A comienzos del presente siglo XX se conocían en detalle los mecanismos de engorde y duplicación de una célula, madre única en dos hijas. Pero muy poco se sabía hasta la octava década acerca de cómo se regulaba realmente el ciclo completo desde una madre de un cierto tamaño hasta la hija del mismo tamaño.
Este conocimiento está relacionado con muchos campos de la biología (crecimiento, reproducción, reparación de tejidos, etc.). Existían algunos principios ya sabidos.
Hay una etapa de engorde (interfase) y otra etapa de duplicación (mitosis En
el engorde, el núcleo de la célula no ofrece cambios y el citoplasma
adquiere progresiva masa. En la última etapa del engorde se lleva
el registro de ese engorde. En la duplicación, el núcleo único pasa
a ser doble y el citoplasma acaba el ciclo de duplicación, partiéndose
en dos. Por selección natural, la duplicación exige un mínimo de
gordura para que se pueda gatillar el comienzo de la etapa de duplicación.
Todas las células que duplican con masa insuficiente sucumben, por
lo cual la selección natural ha eliminado esa posibilidad y en las
células no eliminadas ha buscado la manera de conseguir que ese falta
de obesidad se asocie con falta de fertilidad. (Las atletas femeninas
que adelgazan demasiado en general dejan de menstruar). La regulación
del tamaño es muy delicada y ella logra que la masa de la madre a
una cierta altura del ciclo sea igual a la masa de la hija a esa misma
altura del ciclo siguiente. Esto implica que el gatillado de las etapas
de la duplicación se demore si la obesidad en el momento de gatillar
es insuficiente. En concreto, si no hay obesidad suficiente, no hay
ni mitosis ni meyosis, por los cuales los genes se duplican.
Mientras la
Pero de nada sirve acertarle al momento óptimo de arranque de la duplicación del DNA si la célula se equivoca y empieza la mitosis o la meyosis con un número incompleto o un procesamiento incompleto de cromosomas, nombre que reciben los rosarios de genes separados entre sí que caracterizan a los eucariontes. Se trata de evitar el desastre de comenzar la bipartición sin que la totalidad de los cromosomas previstos ya haya replicado. El desastre se concreta en el riesgo de cáncer, que resulta muchas veces de la falta de un cromosoma particular.
Queda claro que hay que acertarle a los dos mecanismos.
APORTE DE BIOLOGOS MOLECULARES: MASUI Y SMITH
Durante la década del
80, dos evidencias distintas convergieron hacia un descubrimiento
asombroso. La proteína CDC
FPM actúa no solamente en ranas sino en levaduras, invertebrados marinos
y mamíferos, y tambien en mitosis. Este primer tipo de experiencia
lleva al convencimiento que el FPM gatilla tanto a la mitosis como
a la meyosis, de una manera quimicamente autoorganizada.
APORTE DE BIOLOGOS GENETICISTAS: HARTWELL Y NURSE Otro grupo de investigadores
observaba un panorama muy distinto. El ciclo de engorde y duplicación
tenía para ellos las características de una línea continua de armado
muy regulada. Una etapa cualquiera de la sucesión necesitaba de una
cascada autoorganizada de eventos previos que ya estuviese en marcha,
cascada comparable a la caída de una hilera de fichas de dominó que
inicialmente están paradas.
Hartwell estudió al Saccharomyces cerevisiae, la levadura,
que primero engorda, empieza una mitosis asexual en el momento que
asoma la primera señal de un brote y termina con el desprendimiento
de ese brote dejando una cicatriz en la madre e independencia para
el nuevo microorganismo. La experiencia comenzó con la fabricación
de mutantes de la levadura que se quedaban trabados a una cierta altura
del proceso de engorde y mitosis, diferente para cada mutante. Razonó
que esto era debido a la mutación de algun gen específico, cuyo producto
normal tendría que ayudar a seguir el ciclo (caída de fichas de dominó)
y cuya conducta mutada no incluía el aporte de ese producto, que sabemos
que será una proteína. El nombre genérico de esa serie de proteínas
es el de proteínas obtenidas de los genes para el CDC (ciclo
de división celular). Estudió las levaduras mutantes, poniéndolas
en fila
segun el momento cuando se trababan. Dedujo
de allí la secuencia normal de acción de los
genes que gobiernan el ciclo. Imitándolo a
Hartwell, Nurse repitió sus observaciones
con Saccharomyces pombe (levadura de
fisión), que se divide en dos mitades
iguales y no como la levadura de cerveza
(levadura de brote), en hijas de menor
tamaño que la madre. Con las nuevas
mutantes atascadas a diferentes alturas del
ciclo describió tambien aquí la secuencia
normal de los genes del CDC. El más curioso
resultó ser cdc2, porque su correcta
actividad era la única puerta hacia una
correcta mitosis. Los otros genes para el
cdc generaban proteínas que aceleraban una
etapa del ciclo de mitosis.
Se empezó a mutar el gen cdc2. Unas
mutaciones volvían imposible toda mitosis.
Otras mutaciones hacían lo mismo que el resto,
aceleraban el arranque de la mitosis.
¿No serían las dos proteínas una única: CDC2 igual que FPM? Del
FPM lo poco que se sabía era que aparecía
en todos los eucariontes, sin haber sido aislado. La proteína CDC2, en cambio, estaba
aislada pero no se sabía si actuaba en otros
seres vivos. La primera tentativa fue la de
rastrillar entre las proteínas de los genes
de la levadura de brote, alguna que
reactivara a una levadura de fisión mutada y
atascada sin avanzar en su duplicación.
Enseguida se encontró pues servía bien una
de las proteínas de la familia CDC halladas
ya por Hartwell.
Nurse, en la misma búsqueda, insertó
segmentos de DNA humano al mensaje genético
de levadura de fisión con genes cdc2
inactivos. Fue suficiente, ya que la mitosis
antes interrumpida siguió adelante. ¿Qué
significa? Pues que el ser humano también
fabrica la proteína CDC2. Las secuencias
de amino cidos fueron similares. Mil
millones de años de selección natural no
alteraron esta proteína crucial, más que en
algun detalle estructural menor que no
afectaba su función (neutralismo
darwiniano).
La función de la proteína CDC2 es la de ser
una quinasa, enzima que transfiere ATP, la
moneda de la energía, a otras proteínas.
Finalmente se aisló el FMP y se lo vió
formado, como proteína mixta, por dos
proteínas simples. Una de ellas resultó ser
CDC2. Los estudios con ranas y con levaduras
coincidían en sus explicaciones.
La otra
proteína simple se denomina ciclina, que se
construye (reacción 4) durante el ciclo a un
ritmo estable (pero que se destruye
rapidamente al acabar el ciclo de la
mitosis, reacción (3)). El balance entre su
construcción lenta y constante y su
destrucción completa y abrupta lleva a
oscilaciones que actúan como un reloj
biológico. El resto de las reacciones se estudia aparte.
23.feb.2001 Pulsar tecla de vuelta Colección de lecturas de Biología- Carlos von der Becke.
Este mecanismo de relojería se parece a lo estudiado previamente en la natación de los nudibranquios y en los tres genes de Kauffman (relojes biológicos).
Resumen basado en MURRAY , A. Y KIRSCHNER, M.-What controls the cell
cycle, Scientific American, march 1991, p. 34
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