Η Μακεδονία αποτελούσε τη σπουδαιότερη περιοχή της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας στα Βαλκάνια, από κάθε άποψη, εμπορική, οικονομική, πολιτιστική. Κέντρο του ελληνικού πολιτισμού, της ελληνικής γλώσσας και του Χριστιανισμού ήταν επιπλέον σταυροδρόμι διεθνών στρατηγικών και εμπορικών οδών και ακόμη συνδετική περιοχή μεταξύ Ανατολής και Δύσης.

Η "Διοίκηση Μακεδονίας" μαζί με τη "Διοίκηση Δακίας", στην περιοχή δηλαδή μεταξύ Μακεδονίας και Δουνάβεως, αποτελούσε την "Επαρχότητα του (αν.) Ιλλυρικού", με έδρα τη Θεσσαλονίκη. Αργότερα, από τον 8ο αι., φαίνεται οτι αποτέλεσε ενιαία στρατιωτική διοίκηση από τη δυτική Μακεδονία ως την ανατολική όχθη του Έβρου. Αυξημένες όμως στρατιωτικές ανάγκες επέβαλαν τον καταμερισμό της σε θέμα Στρυμόνος (809) και Θεσσαλονίκης (809 ή 836), οπότε πλέον θέμα Μακεδονίας απομένει να ονομάζεται η περιοχή από το Νέστο έως την ανατολική όχθη του Έβρου. Λόγω της θέσης της, ήδη από την αρχή της ζωής του βυζαντινού κράτους, η Μακεδονία υφίστατο επιθέσεις εχθρών που έρχονταν από το Βορρά. Οι επιδρομές όμως αυτές (4ος-6ος αι.) ήταν περαστικές και δεν είχαν συνέπειες για την εθνολογική σύσταση του πληθυσμού της. Με τις σφαγές όμως και τις λεηλασίες που συνεπάγονταν διευκόλυναν την κάθοδο των σλαβικών φύλων στη Β.Βαλκανική από τα τέλη του 6ου αι.

Κατά τον 7ο αι. γίνονται οι πρώτες μόνιμες και συμπαγείς σλαβικές εγκαταστάσεις στη Β. και ΒΔ. Βαλκανική. Στη Μακεδονία όμως και κυρίως στη Νότιο Μακεδονία, οι σλαβικές εγκαταστάσεις υπήρξαν μεμονωμένες και διακεκομμένες. Όσες από αυτές έγιναν σε ορεινά μέρη διατηρήθηκαν ως τον 10ο αι. Όσες όμως έγιναν σε πεδινά και ανασφάλιστα μέρη γρήγορα αφομοιώθηκαν από το ελληνικό τους περιβάλλον και η διαδικασία αφομοιώσεως έγινε πολύ γρήγορα και τελείωσε ήδη στο τέλος του 7ου αι. Κατά τον 10ο αι. συνέβησαν οι Βυζαντινο-Βουλγαρικοί πόλεμοι. Κατά τη διάρκειά τους οι Βούλγαροι κατέλαβαν τη ΒΔ. Μακεδονία και κατά το τελευταίο πέμπτο του 10ου αι. και πόλεις της ΝΔ. Μακεδονίας ως την Βέροια και τα Σέρβια. Στις αρχές όμως του 11ου αι. οι πόλεις της ΝΔ. Μακεδονίας ανακαταλαμβάνονται από τον ΒΑσίλειο Β' και μία δεκαπενταετία αργότερα, με την υποταγή της Βουλγαρίας, απελευθερώνεται και η ΒΔ. Μακεδονία. Η υποταγή της Βουλγαρίας, σήμαινε ανάκτηση όλου του βαλκανικού χώρου, ο οποίος επί 167 έτη παραμένει υπό την Βυζαντινή κυριαρχία, έτσι ώστε κατα τον G.Ostrogorkij, να παρατηρηθεί σοβαρή ενίσχυση του ελληνικού και αντίστοιχη εξασθένιση του σλαβικού στοιχείου.

Στα τέλη του 12ου αι. επανιδρύεται το βουλγαρικό κράτος. Ο ηγεμών του Καλογιάν κατορθώνει στις αρχές του 13ου αι. να καταλάβει Σέρρες, Σκόπια, Ναϊσό, Βελγράδι, Βρανίτσοβα. Ο πρόωρος όμως θάνατός του (1207) είχε σαν αποτέλεσμα το κολόβωμα του κράτους του από το ελληνικό Δεσποτάτο της Ηπείρου, (1215-1219). Μερικά χρόνια αργότερα, το 1230, ο βούλγαρος τσάρος Ιβάν Ασέν Β' νικά το Δεσπότη της Ηπείρου Θεόδωρο και ανακαταλαμβάνει τις Σέρρες και τις πόλεις της ΒΔ. Μακεδονίας. Επί του διαδόχου του όμως Καλιμάν ο Ιωάννης Βατάτζης, αυτοκράτορας της ελληνικής αυτοκρατορίας της Νίκαιας, καταλαμβάνει εκ νέου τη ΒΔ. Μακεδονία και τις πόλεις Βελεβούσδιο, Σκόπια, Βελεσά, Πρίλαπο, Πελαγονία, Πρόσακο.

Στα χρόνια που ακολουθούν η ΒΔ. Μακεδονία γίνεται το μήλο της έριδος μεταξύ των ελληνικών ηγεμονιών, του Δεσποτάτου της Ηπείρου και της αυτοκρατορίας της Νίκαιας. Οι Βούλγαροι θέλησαν να επωφεληθούν της διαμάχης αυτής. Ο Ιωάννης Βατάτζης όμως νικά και ο τσάρος Μιχαήλ Α' Ασέν υποχρεώνεται δια συνθήκης να παραιτηθεί κάθε αξιώσεως στη ΒΔ. Μακεδονία. Παρόμοιες εξελίξεις συμβαίνουν και με τη Σερβία. Το 1282 οι Σέρβοι καταλαμβάνουν τα εκτός της ΒΔ. Μακεδονίας κείμενα Σκόπια. Πενήντα χρόνια αργότερα προχωρούν στην κατάληψη της ΒΔ. Μακεδονίας και το 1347 και της Α. Μακεδονίας εκτός Θεσσαλονίκης Κασσάνδρας και Χαλκιδικής. Οκτώ μόλις χρόνια αργότερα πεθαίνει ο Στέφανος Ντουσάν και οι κτήσεις του στη Μακεδονία μέσα στην επόμενη δεκαπενταετία ανακαταλαμβάνονται από το διοικητή της Θεσσαλονίκης Μανουήλ (τον κατόπιν αυτοκράτορα Μανουήλ Β'), που αποκατέστησε τη βυζαντινή κυριαρχία ανάμεσα στο Νέστο και το Βέρμιο, αφού κατέλυσε και το εφήμερο κρατίδιο του Ιωάννου Ουγλέση στις Σέρρες. Λίγα χρόνια όμως αργότερα αρχίζει η τουρκική κατάκτηση της Μακεδονίας που ολοκληρώνεται το 1430. Είναι προφανές από τα παραπάνω ότι η εθνολογική σύσταση της Μαδεδονίας και προ παντός της Ν.Μακεδονίας κατά την βυζαντινή εποχή δεν υπέστη μεγάλες μεταβολές. Τούτο οφείλεται στο γεγονός ότι δεν παρετηρήθησαν τότε μεγάλες και προπαντός μόνιμες ή μακροχρόνιες κατακτήσεις του μακεδονικού χώρου από Βουλγάρους και Σέρβους. Οι μεν Σέρβοι προχώρησαν στη ΒΔ. Μακεδονία μόλις μετά το 1299 και αρκετά αργότερα και στη Ν.Μακεδονία, αλλά σχεδόν αμέσως μετά οι περιοχές αυτές ανακαταλαμβάνονται από τους Βυζαντινούς.