Aterosclerose

     A aterosclerose é uma entidade de natureza inflamatória ocorrendo na sub-íntima das artérias e com 
a participação de LDL, macrófagos, células da musculatura lisa e células endoteliais.  Na fase 
inicial da aterogênese há acúmulo focal de macrófagos, envolvendo resíduos de LDL e colesterol, no 
espaço subendotelial do vaso.  
     As LDL plasmáticas, chegando à região da íntima se oxidariam em conseqüência de radicais livres 
gerados neste local.  
     As LDL oxidadas, através de substâncias quimioatractantes, induziriam a migração de monócitos e 
conseqüente fagocitose e formação das células espumosas.  A liberação do ânion superóxido pelas 
células endoteliais e musculares lisas, no processo de formação de endoperóxidos cíclicos e 
prostaglandinas, pela via da ciclo-oxigenase pode ser responsável pelo início da oxidação 
em algumas condições, e a atividade aumentada da lipoxigenase em macrófagos poderia gerar aumento 
de hidroperóxidos lipídicos.  
     A oxidação induzida pelas células endoteliais e musculares lisas e macrófagos é processo 
mediado por radicais livres de O2, catalisado pela presença de metais de transição, como ferro 
e cobre, ou pela ceruloplasmina, que atua como pró-oxidante.  
     No plasma a oxidação de LDL é mínima pela presença de muitos antioxidantes e à capacidade 
removedora das células sinusoidais hepáticas, que contém receptores em abundância.
     A peroxidação lipídica se inicia nos ácidos graxos poliinsaturados dos fosfolípides da 
superfície dos LDL e depois se propaga aos lípides do núcleo, ocorrendo oxidação tanto dos 
ácidos graxos poliinsaturados, como do colesterol e fosfolípides e finalmente modificação e 
degradação da apoB.  
     Quando as LDL atingem a  íntima, são aprisionadas numa trama de fibras e fibrilas secretadas 
pelas células parietais.  LDL nativas são reconhecidas e não se acumulam em quantidade apreciável 
nos macrófagos.  
     Só a partícula modificada pode ser captada em quantidade suficiente para gerar células espumosas.  
     Há 2 estádios na oxidação das LDL: 
. primeiro, antes que os monócitos sejam ativados, resultando na oxidação dos lípides da LDL, 
com pouca alteração na apo B.  
. o segundo começa quando os monócitos são ativados e convertidos em macrófagos, que contribuem com 
sua grande capacidade oxidativa.  
     Nessa fase os lípides da LDL são oxidados e a fração protéica (apo B) também o é.  
     Essas LDL oxidadas deixam de ser reconhecidas pelos receptores clássicos de LDL, mas o 
são pelos receptores de LDL acetilados (removedores) e/ou receptores oxidados, que não 
são regulados pelo conteúdo celular de colesterol.  Com isso há acúmulo maciço de colesterol, formando-se 
as células espumosas.  
     As LDL oxidadas além de transformarem macrófagos em células espumosas também aumentam a adesão, 
ativação e migração dos monócitos.  
     As LDL-ox estimulam a secreção pelos monócitos da IL-1, fator de crescimento para células 
musculares lisas.  
     Também inibem a migração de células endoteliais comprometendo a reparação de placas 
ulceradas em lesões ateroscleróticas avançadas.  
     As placas instáveis são caracterizadas por inflamação intensa, a qual supera a capacidade da 
placa de auto-reparação.  Há uma abundância de macrófagos e células T, e poucas células musculares lisas 
nas regiões de ruptura de placa.  Pelo contrário, as cápsulas fibrosas das placas estáveis contêm 
poucas células inflamatórias e um grande número de células musculares lisas.
     As 3 características principais da placa aterosclerótica são o acúmulo de colesterol, a infiltração 
de células inflamatórias, e a formação de uma capa fibrosa de células musculares lisas e 
fibras de tecido conjuntivo, envolvendo o core, necrótico e rico em colesterol.  
     Linfócitos-T também aparecem nas lesões (20%); há linfócito B em pequena quantidade.  Subseqüentes interações celulares mediadas pelas citocinas e fatores de crescimento que são 
secretadas pelas células inflamatórias e células vasculares podem ter importância vital na aterogênese.  
     O recrutamento de leucócitos é um processo complexo que inclui a adesão celular ao endotélio e 
a locomoção celular em resposta a gradientes quimiotáxicos, com migração leucocitária para o espaço 
subendotelial.  
     As células inflamatórias podem erodir a capa fibrosa por vários mecanismos.  Os macrófagos 
ativados liberam metaloproteinases da matriz, uma família de enzimas proteolíticas, geralmente 
liberadas como um pró-peptídeo inativo que é ativado por outras enzimas proteolíticas tais como 
plasmina.  As metaloproteinases produzidas pelas células inflamatórias dentro ou adjacente à capa fibrosa 
destroem as proteínas da matriz da cápsula, aumentando a chance de ruptura.  
     Também as células inflamatórias ativadas podem inibir a produção de componentes da matriz da 
capa fibrosa pelas células musculares lisas.
Uma combinação de IL-1β;, TNF-α; e interferon-γ;, citocinas produzidas pelos macrófagos (IL-1β;, TNF-α;) e 
células T (interferon-γ;) induzem apoptose em células musculares lisas.  Além de que os macrófagos ativados 
podem induzir apoptose destas células musculares pelo contato direto célula-célula.  Assim, as células 
inflamatórias podem destruir os componentes da capa fibrosa e são citotóxicos para as únicas células 
capazes de fazerem sua manutenção e reparo.
     Moléculas de adesão leucocitária (LAM) podem ser classificadas em 3 grupos: 
- um contém membros da superfamília das Ig contendo domínios Ig-like;
- um outro é representado pela integrinas:
- e o terceiro pelas selectinas.  
     O ICAM-1 (molécula-1 de adesão intercelular), que une LFA-1 com granulócitos, monócitos e 
linfócitos é normalmente expresso constitucionalmente pelo EC nos vasos menores, mas não nas 
grandes artérias.  
     Entretanto ICAM-1 é expresso pelo EC cobrindo as placas ateroscleróticas.  
     E-selectina, a qual faz a mediação no recrutamento de granulócitos e alguns subtipos de 
linfócito T para o sítio inflamatório é expresso em lesões ateroscleróticas, mas ausente em 
áreas normais das artérias.  
     Estas 2 moléculas de adesão são importantes no recrutamento leucocitário, mas suas especificidades 
de ligação não explicam o recrutamento seletivo de monócitos e linfócitos T para a lesão.  
     VCAM-1 (molécula-1 de adesão celular vascular) é encontrada antes que macrófagos apareçam no 
subendotélio na aterosclerose.  Esta proteína da membrana celular na superfície do EC interage 
com a β1 integrina VLA4, a qual é expressa somente pelos leucócitos mononucleares.  Em contraste com ICAM-1 e E-selectina, VCAM-1 se liga seletivamente a monócitos 
e linfócitos.  
     Um dado interessante é a expressão de VCAM-1 no EC de placas em microvasos.  
     Como os macrófagos se juntam em regiões de neovascularização em torno da placa, a 
microvasculatura da placa pode fornecer um importante ponto de entrada para monócitos durante a aterogênese.
          Quimioatractantes  
     Eles estimulam a transmigração leucocitária através do endotélio, 
e podem induzir a locomoção 
direcional para as lesões.  
MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) funciona como quimiotáxico específico para monócitos, 
e pode promover a migração de monócitos para a placa após a adesão inicial destes ao endotélio.  A secreção de MCP-1 pelo EC é induzida pela IL-1beta;, IL-4, TNF e IFN-gama.  
     Além da estimulação da citocina, as LDL oxidadas induzem a expressão pelo EC e monócitos de 
MCP-1 e também de MCAF (monocyte chemotactic activating factor), o qual é quimiotático e ativador 
de monócitos/macrófagos.  
     LDL pouco modificadas, endotoxinas, TNF e IL-1 induzem a secreção de M-CSF (macrophage colony 
stimulation factor), granulócitos/macrófagos-CSF e IL-8 no endotélio.  
     M-CSF é um fator estimulante da diferenciação, migração e proliferação específica de 
monócitos/macrófagos.  Ele é expresso pelo EC, SMC e macrófagos nas placas, mas não ocorre em 
paredes de vasos normais.  
     O receptor M-CSF também é expresso, e o M-CSF local pode induzir a proliferação de macrófagos 
e a expressão do “scavenger receptor”, levando à formação de células espumosas.
     As LDL-ox, que são quimiotáticas para monócitos mas não para macrófagos, linfócito B 
ou granulócitos, são quimioatrativas para célula T.  
     Os produtos da oxidação lipídica têm portanto função vital no recrutamento de monócitos e 
linfócito-T para as lesões ateroscleróticas.  
     MIP-1alfa;, MIP-1beta; e IP-10 que são produzidos pelos monócitos, também são quimiotáticos para linfócito-T.  
          Autoanticorpos na placa 
     Resposta imune ao Ag local pode ocorrer.  A resposta auto-imune 
não é o primeiro evento na 
aterogênese, mas secundária a um assalto inicial.  
     A produção da maioria dos anticorpos é iniciada por células-T específicas que respondem ao 
Ag ativando célula-B para secretar anticorpo.  
     Estudos imunohistoquímicos mostram quantidades iguais de célula-T CD4+ e CD8+ na placa 
aterosclerótica.  
     Uma grande proporção de célula-T da placa expressa HLA-DR como sinal de ativação recente.  
     A maioria das células-T da placa são células de memória CD45RO+, e elas diferem das 
células-T de memória circulantes em que uma grande proporção expressa HLA-DR e o VLA-1 
(very late activation antigen-1).  Isto indica que elas estão em um estado de ativação de pequeno grau e 
longo termo.  
     O fenótipo da célula-T da placa se assemelha àquele em outros sítios inflamatórios, como 
na tireoidite, esclerose múltipla e diabetes mellitus.  
     Análise da expressão genética do receptor da célula-T demonstra que ela é predominantemente 
de origem policlonal e pode então representar respostas imunes heterogêneas.
          Efeitos vasculares das citocinas 
     Uma resposta imune leva à secreção de citocina, que 
recruta células vizinhas mesenquimais 
e imunocompetentes para a lesão.  
     Células mesenquimais também começam a produzir citocinas e expressam receptores para citocina.  
Uma rede de comunicação intercelular com componentes autócrinos e parácrinos  seria formada, e a 
resposta inflamatória seria ampliada.  Gama-interferon, um dos maiores produtos secretados 
pelas células-T é expresso, e induz a manifestação de SMC MHC-II nas lesões ateroscleróticas.  
     O gama-interferon inibe a manifestação da lipase lipoprotéica, suprime as enzimas envolvidas na 
biosíntese dos ácidos graxos, inibe a degradação pelos macrófagos da LDL modificada e 
inibe a secreção macrofágica da apolipoproteína E.  
     Uma citocina pode exercer diferentes efeitos em vários tipos de células-alvo, e diferentes 
citocinas podem exercer efeitos semelhantes nas célula-alvo.  Ainda, uma citocina poderia exercer 
efeitos diversos na mesma célula, sob diferentes circunstâncias.  
     Assim, na placa, a citocina e uma rede de fatores de crescimento certamente opera e regula, 
tanto positiva quanto negativamente, o metabolismo lipídico, a contração vascular, a proliferação 
e migração de SMC e as propriedades anticoagulantes do endotélio.

          Injúria vascular 
     O tipo I consiste de alterações funcionais das células endoteliais 
sem mudanças morfológicas substanciais.  
     Há denudação endotelial e lesão da íntima com lâmina interna intacta.  
Tipo II apresenta denudação endotelial e lesão da íntima e média.  
     Na aterosclerose espontânea a opinião é de que a injúria crônica e mínima ao endotélio arterial 
é causada principalmente por um distúrbio no fluxo sangüíneo em certas partes da árvore arterial 
como nas curvaturas  e ramificações vasculares.  
     Esta lesão pode ser agravada pela hipercolesterolemia, aminas vasoativas circulantes, 
imunocomplexos, infecção e substâncias irritantes da fumaça do cigarro.  
     A lesão tipo I leva ao acúmulo de lípides e monócitos (macrófagos), que é a característica 
inicial predominante nestes locais.  
     A liberação de substâncias tóxicas pelos macrófagos leva à lesão tipo II, caracterizada pela 
adesão de plaquetas.  Macrófagos, plaquetas e endotélio em conjunto, podem liberar vários 
fatores de crescimento, que levam simultaneamente à migração e proliferação de células musculares 
lisas, um processo que pode contribuir para a formação de uma lesão fibrosa na íntima ou de 
uma cápsula numa lesão predominantemente lipídica.  
     Uma lesão lipídica envolta por uma fina cápsula pode ser facilmente rompida, levando ao 
tipo III, com formação de trombo, os quais quando pequenos podem se organizar e contribuir 
para o crescimento da placa aterosclerótica.
     Quando os trombos são grandes e oclusivos eles podem contribuir para as síndromes coronarianas 
agudas.  Finalmente eles são parcialmente seccionados ou se tornam organizados em uma 
oclusão fibrótica crônica.
          Morfologia da aterosclerose coronária 
– no tipo I macrófagos isolados ou células espumosas na íntima são os sinais precoces de 
retenção lipídica (lesão Stary I); estas células são monócitos contendo lipídios séricos 
oxidados e estão presentes em 45% das crianças maiores de 8 meses de idade, embora elas 
regridam posteriormente.  
     Na puberdade um maior número de macrófagos ou células espumosas reaparecem na maioria 
dos jovens; tais células são acompanhadas pelas células musculares lisas também contendo 
gotículas de gordura (lesão Stary II).  
     A lesão em algumas crianças progride além deste estágio e apresenta múltiplos centros 
lipídicos extracelulares,(lesão Stary III).  Ou um ateroma, caracterizado por um único centro 
lipídico confluente, extra-celular (lesão Stary IV).  
     As lesões Stary III e IV não são envoltas por uma cápsula fibrótica.  Estrias gordurosas já 
podem aparecer na aorta abdominal aos 3 anos e nas artérias coronárias aos dez anos de idade.  
     Entretanto, na terceira década de vida algumas destas lesões se tornam predominantemente 
fibromusculares, enquanto outras se tornam fibrolipídicas e apresentam uma cápsula de células 
musculares lisas e colágeno envolvendo um único ou múltiplos centros lipídicos (lesão Stary V).  
     Algumas destas cápsulas se formam lentamente; entretanto se ocorrer lesão tipo  II o espessamento 
capsular pode ocorrer rapidamente pela organização fibromuscular trombo-dependente.
          Progressão da aterosclerose
     A evolução da lesão aterosclerótica é mais rápida em pessoas com fatores de risco coronarianos.  
O processo de formação de fissuras e posterior cicatrização pode contribuir para a evolução de lesões 
iniciais para formas mais avançadas.  
          Organização fibrótica do trombo mural
     Na fase 1 há depósito de plaquetas em minutos após a injúria vascular, estando completa em 24 h.  
Após 24 h células musculares lisas na camada média começam a sofrer hipertrofia e proliferam, como 
detectado pela maior síntese de DNA.  Tal replicação é resultado do trauma mecânico direto.  A fase 
2 se inicia no quarto dia e é marcada pela migração de células musculares lisas da média para a íntima.  
As células continuam a migrar e proliferar até o 14º dia, quando sua popula-ção atinge o máximo.  
     As plaquetas podem induzir a migração das células musculares lisas ao secretar o fator de 
crescimento derivado das plaquetas, que é conhecido por sua atividade quimiotáxica e mitogênica.  
Tal é o caso na proliferação precoce das células musculares lisas da média após migrarem para a íntima.  
Células musculares lisas podem participar em um trajeto autócrino de proliferação da íntima 
não dependente de plaquetas.  
Durante a fase 3 (14 dias-3 meses) o espessamento da íntima continua.  Isto é devido em parte à 
proliferação e hipertrofia das células musculares lisas e pelo acúmulo de matriz extracelular, que 
contribui não apenas com a organização fibrótica do trombo, mas também com a composição das placas 
ateroscleróticas em crescimento.  O tecido fibroso das placas ateroscleróticas é composto de colágeno, 
proteoglicanos, elastina e glicoproteínas.  
     Após lesão vascular a trombina ativa enzimaticamente é produzida na fase 1 da trombose e é 
incorporada ao trombo e à matriz extracelular.  Subseqüentemente, ela pode ser liberada gradualmente 
na forma ativa durante fibrinólise espontânea ou durante organização do trombo.  Em particular a 
fibrina ligada à superfície pode agir como reservatório para a trombina ativa enzimaticamente.  Assim, 
a existência de um reservatório de liberação lenta da trombina, com sua habilidade de se ligar 
aos receptores de membrana das plaquetas e produzir ativação plaquetária, pode ajudar a explicar como 
após substancial lesão vascular (tipo II ou III), as plaquetas se tornam envolvidas no processo 
de migração das células musculares lisas (fase 2).  
     Em alguns pacientes com angina instável, a ruptura da placa pode levar à oclusão vascular transitória 
e isquemia por um trombo lábil.  Em outros, uma lesão vascular mais severa em forma de uma grande 
ulceração pode levar à formação de um trombo fixo e uma oclusão mais crônica, resultando em IAM.  Entretanto, 
até mesmo estas oclusões trombóticas podem ser resolvidas com terapia trombolítica ou espontaneamente.  
     Em algumas horas ou dias elas podem recorrer, patológica e clinicamente.  Estenoses severas tendem 
a progredir para oclusão total 3 vezes mais freqüente que as lesões menos severas, mas este 
processo apenas raramente resulta em IAM.  Em contraste, 85% das lesões relacionadas ao IAM 
não eram importantes hemodinamicamente (estenose < 75% do diâmetro).  Isto suporta o conceito de 
que a ruptura de pequenas placas é importante na patogênese do IAM, mas estenoses severas e 
crônicas em geral resultam em oclusão vascular total, com um infarto pequeno ou silencioso, ou mesmo 
nenhum infarto, por causa dos vasos colaterais bem desenvolvidos.  Ao contrário das pequenas placas, que 
podem ser ricas em lípides e fáceis de romper, as placas estenóticas severas tendem a ser bastante 
fibróticas e estáveis.    
Na realidade, o fator básico nos eventos coronarianos nos pacientes com aterosclerose é a composição 
das placas ao invés de seu tamanho.
          Conduta
     A redução de fatores pró-inflamatórios e pró-trombóticos ou a potencialização na formação 
das capas fibrosas são portanto metas terapêuticas importantes na prevenção da síndrome coronariana aguda.  
SoyBean (extrato de soja PGF2901) atua no início da lesão, ao aumentar a produção de óxido nítrico pelo 
endotélio, graças à proteína da soja.  
As estatinas reduzem o colesterol circulante graças a seus efeitos sobre a HMG Co-A reductase, reduzindo 
a síntese de colesterol.  Mas há algumas estatinas que podem inibir o acúmulo de colesterol em macrófagos, 
assim reduzindo seu estado de ativação.  A pravastatina reduz a inflama-ção na placa e aumenta sua estabilidade.
          Bibliografia:
1 – Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH.  Mechanisms of disease – the pathogenesis of coronary 
artery disease and the acute coronary syndromes.  The New England Journal of Medicine 1992 Jan 23; :242-250
2 – Jorge PAR.  Endotélio, lípides e aterosclerose.  Arq Bras Cardiol.  1997;68(2):129-134
3 – Weissberg P.  Mechanisms modifying atherosclerotic disease – from lipids to vascular biology.  
Atherosclerosis  1999;147(suppl 1):S3-S10

     Quando percebemos que tudo é tão amplo, que cada um de nós é apenas uma simples gota d´água
no oceano da vida, vemos que é na morte do sentimento de auto-importância e das preocupações
com o "eu" que se opera a conexão com o infinito.  A energia que vem dessa conexão é
revitalizadora, fortificadora; ao mesmo tempo,  é amor, paz e harmonia.