Endotélio
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Introdução
Foi William Harvey quem descobriu que o sangue circula. A primeira descrição do endotélio
é atribuída a Malpighi, em 1660. A palavra endotélio foi introduzida pelo anatomista alemão His,
em 1865, combinando as palavras gregas endon, significando interior, e thele, significando
mamilo, subentendendo-se revestimento com características papilares.
Essa terminologia foi proposta como complemento anatômico do termo epitélio (acima ou
externo ao mamilo ou papilas), usado pela primeira vez por Ruysch em torno de 1700 para
descrever a camada celular que recobria a língua e outras áreas com estruturas papilares.
Rudolf Altschul publicou em 1954 uma monografia pioneira intitulada “Endothelium: its development,
morphology and pathology”, com as primeiras teorias ligando o endotélio à hipertensão arterial.
Em 1980 Furchgott & Zawadzki, devido a um erro experimental, descobriram um fato
que por muitos anos foi um grande enigma da farmacologia: o porquê da acetilcolina em algumas
situações ser um vaso-constritor e em outras agir como vasodilatador.
Furchgott e Ignarro propuseram no 4º simpósio sobre “Mecanismos de vasodilatação”,
realizado na Mayo Clinic, em 1986, que o EDRF era o NO.
Em 1988 Ynagizawa, Masaki e colegas demonstraram a síntese de um peptídeo de 21 aminoácidos,
responsabilizado pela atividade vaso-constritora do sobrenadante de células endoteliais.
Eles identificaram a estrutura, sintetizaram o peptídeo, mostraram sua atividade biológica e
clonaram e seqüenciaram seu gene, chamando-o de endotelina.
Aspartato de arginina
O aspartato de arginina resulta da condensação do ácido aspártico (ácido-2-aminobutanodióico)
com a arginina (ácido-2-amino-5-guanidinovalérico).
O ácido aspártico é um aminoácido não essencial, existente em animais e plantas, principalmente
na cana de açúcar jovem, e a arginina é um aminoácido semi-essencial.
O aspartato de arginina se apresenta sob a forma de agulhas finas e prismáticas, sendo a forma
levógira a fisiologicamente ativa.
Suas principais fontes são: carnes, gelatina, queijos, feijão, amendoim, nozes, grãos,
frutas e chocolate.
Sua deficiência compromete a resposta imunológica celular, mediada por linfócitos e macrófagos,
podendo ainda determinar retardo mental, convulsões e espasticidade.
Sua suplementação aumenta o peso do timo e o número total de linfócitos.
A arginina é bem absorvida a partir do trato gastrintestinal, atingindo concentração
plasmática máxima em 2 h. Sua distribuição é ampla, sendo encontrada no estômago, fígado,
pâncreas, glândulas salivares, hipófise, adrenal, timo e tireóide.
Ela circula ligada a proteínas e é metabolizada no fígado pela arginase, gerando a ornitina
e a uréia. A ornitina, citrulina e arginina se encontram relacionadas de tal forma, que
podem se inter-converter entre si.
Assim, no ciclo da uréia, a reação da ornitina com o grupamento carbamilfosfato gera
citrulina, que reage com o aspartato gerando argininossuccinato, que é clivado em fumarato e
arginina, que através da arginase regenera a ornitina, com geração de 1 molécula de uréia,
que será eliminada via renal.
Tem meia vida de 15 min, sendo eliminada via renal, por filtração glomerular, podendo ser re-absorvida
nos túbulos renais.
A arginina melhora a vasodilatação dependente de endotélio e reduz a adesão de monócitos à célula endotelial.
Também diminui a expressão de moléculas de adesão, as ICAM-1 (molécula de adesão intercelular 1) e VCAM-1
(molécula de adesão vascular 1).
A suplementação de arginina aumenta a proliferação de linfócitos T, a concentração de IL2, o número de
receptores da IL2 por célula e a expressão contínua de receptores, determinando, desta forma, a natureza
e duração da resposta proliferativa.
A L-arginina além de controlar a hipertensão arterial interviria favoravelmente no rim impedindo o surgimento
de nefroesclerose e IR. A arginina também estimula a liberação hipofisária do hormônio do crescimento (GH)
e a liberação pancreática de glucagon e insulina.
Óxido nítrico
O óxido nítrico (NO) é formado na atmosfera, a partir do oxigênio e do nitrogênio, durante as tempestades de raios.
Também se encontra na chuva ácida e na mistura de fumaça e neblina, resultantes da poluição ambiental.
O NO induz as células brancas a destruir as células tumorais e bacterianas, e permite que neurotransmissores
dilatem os vasos. Sua ½ vida é curta, de 6-10 seg; pela reação com O2 e água é excretado via renal, como nitrito
e nitrato.
O NO é aproximadamente tão reativo quanto o O2, mas ele age como um finalizador de cadeia e se une
rapidamente a metais. O NO é removido por difusão em eritrócitos, onde ele lentamente se une à hemoglobina
para produzir metahemoglobina, que se une prontamente ao O2-, produzindo peroxinitrito (O-N-O2-),
um intermediário altamente reativo e tóxico.
O estresse oxidativo crônico aumenta com a idade devido ao aumento nos níveis de espécies reativas de O2,
gerados principalmente na mitocôndria, e isto leva ao declínio na eficiência de uma variedade de mecanismos
homeostáticos. E também pela queda na defesa antioxidante e menor capacidade de remoção das moléculas lesadas.4
O NO é liberado quando a membrana celular é distendida – liberação basal, por aumento da pressão de deslocamento
do sangue sobre a superfície luminal. O NO é liberado em condições fisi-ológicas, pela ação da óxido nítrico
sintase endotelial a partir da L-arginina. É um mecanismo cálcio-dependente em resposta ao estímulo de receptores,
gerando vaso-dilatação.
Há 3 isoformas de NO sintase; 2 são denominadas constitutivas (endotelial e neuronal), são citosólicas
e dependentes de cálcio/calmodulina. Liberam NO por períodos curtos, em resposta à estimulação física
ou de receptores, e ocorrem nas mais diversas condições fisiológicas.
A terceira, denominada induzida,
se manifesta após ativação dos macrófagos e de outras células imunitárias, por citocinas, geralmente em
condições patológicas. Uma vez ativada, sintetiza NO por longos períodos e pode ser inibida pela N-mono
metil arginina, e glicocorticóides.
A formação de NO a partir da arginina faz parte de amplo sistema de comunicação intercelular, cujo
alvo principal, a nível intracelular, é a guanilato ciclase.
O NO ao atingir as fibras musculares lisas da camada média do vaso, liga-se ao grupamento heme da enzima
guanilato ciclase, a qual é responsável pela conversão do trifosfato de guanosina (GTP) em GMPc, e em
última análise pelas ações e efeitos do NO.
Esta elevação da GMPc determina uma diminuição nos níveis intracelulares de cálcio, redução da força de
contração muscular, relaxamento da musculatura, com conseqüente vasodilatação e queda da PA.
Ações vasculares
Um endotélio intacto, por meio de uma ação parácrina, induz relaxamento da musculatura lisa vascular,
enquanto vasos sangüíneos denudados de seu endotélio exibem vasoconstrição pela ação dessa mesma acetilcolina.
A vaso-dilatação mediada pelo endotélio é uma consequência das ações sinérgicas do NO e da
prostaciclina (a PGI2 é um potente metabólito do ácido aracdônico, inibidor plaquetário) por mecanismos
dependentes, respectivamente, do GMPc e do AMPc.
Em adição a esses mecanismos de vasodilatação, as células endoteliais liberam um fator
hiperpolarizante derivado do endotélio, que regula a abertura de canais de potássio na musculatura lisa vascular.1
Muitos dos estimulantes da produção dos fatores relaxantes endoteliais são liberados por plaquetas
agregadas. No sistema cardiovascular a liberação endotelial de NO atua como mecanismo adaptativo geral.
Desta forma, o endotélio responde às alterações em seu meio ambiente e regula o fluxo sangüíneo e a
PA, através da ação do NO sobre a musculatura lisa. Também o NO regula a interação entre o endotélio,
plaquetas e células sanguíneas em geral. Com isso o NO causa vaso-dilatação local, inibe a aderência e
agregação das plaquetas e a proliferação das células musculares.6
Os estímulos envolvidos no controle da síntese de NO pelas células endoteliais, em condições
fisiológicas, são, por ordem de importância:
. os estímulos mecânicos (aumento do fluxo sangüíneo local) e
. a estimulação de receptores localizados nas células endoteliais por substâncias vaso-dilatadoras
como a acetilcolina, a substância P, o ATP, a bradicinina e a histamina.
A vaso-constrição localizada em um vaso provoca o aumento compensatório da liberação local de NO, relaxando-o
e, assim, demonstrando que os mecanismos de adaptação do sistema car-diovascular contribuem
para a manutenção da PA dentro de valores normais.
Se ocorrer falha na liberação basal de NO pode ocorrer elevação da PA. A lesão endotelial, ainda que
mínima, resulta na perda de sua função protetora e associa-se com um comprometimento da resposta
à serotonina e de receptores associados a G-proteínas.
Na presença de fatores de risco como colesterol sérico elevado, as consequências da disfunção
endotelial são exacerbadas. A diferenciação celular induzida pelo stress está prejudicada, exibindo
fenótipos com aumento da atividade mitótica, diminuição do contato intercelular, aumento da
permeabilidade para macromoléculas e aumento da expressão de moléculas que induzem vasoconstrição, adesão e trombose.
O endotélio é responsável pelo controle da perfusão miocárdica via regulação tanto do tônus
vascular quanto do crescimento das células musculares lisas,6 da coagulação via prevenção da adesão de
plaquetas e leucócitos e pela regulação da permeabilidade endotelial às lipoproteínas e outros
constituintes do plasma.7
Condições que desorganizam a homeostase vascular podem levar à disfunção endotelial e contribuir
para a aterosclerose, e assim a disfunção endotelial é um marcador útil de doença cardio-vascular inicial.
Considerar que ela também está presente nos estágios avançados da doença.
A infusão de acetilcolina em uma artéria coronária angiograficamente normal de pacientes com
hipertensão essencial mostra que eles apresentam uma acentuada resposta vaso-constritora em comparação
com controles não hipertensos de idade e fatores de risco para aterosclerose semelhantes.
Outros fatores de risco para coronariopatias ligados com a disfunção endotelial incluem
. a idade,
. diabetes mellitus8 e
. altos níveis plasmáticos de homocisteína.
Elevados níveis de colesterol contribuem para a disfunção endotelial não apenas nas artérias coronárias,
mas também na micro-circulação coronariana de primatas. Já que a micro-circulação não desenvolve
aterosclerose, este efeito pode ser importante naqueles períodos de maior demanda sobre o coração, como
durante exercícios. Portanto, a disfunção endotelial pode contribuir para a patogênese da isquemia miocárdica.
Adesividade plaquetária
A célula endotelial gera NO para a fibra muscular lisa vascular e, também, para o interior do vaso,
onde vai interagir com a guanilato ciclase plaquetária. À semelhança do que ocorre na fibra muscular lisa,
o aumento nas taxas de GMPc reduz a adesividade e a agregabilidade plaquetárias. Desta forma,
não agregam entre si, e não aderem ao endotélio vascular.
Endotelina
É gerada a partir de um precursor – a pré-endotelina, polipeptídeo com 203 aminoácidos e da pró-endotelina
ou big endotelina, outro peptídeo com 92 aminoácidos. A conversão da big endotelina em ET, que tem
21 aminoácidos, é feita pela enzima conversora da endotelina.
Há 3 formas de endotelina: a ET-1, denominada ET humana ou de porco; a ET-2 humana e a ET-3.
O endotélio vascular produz ET-1 mas não ET-2 e ET-3. O NO, a prostaciclina e o peptídeo atrial,
natriurético (ANP) reduzem a síntese de ET-1 por mecanismos dependentes do GMPc; eles inibem o
crescimento celular contribuindo, assim, para definir as características estruturais dos vasos sanguíneos.
Há pelo menos 2 classes de receptores de ET, os tipos ETA e ETB. O ETA tem menor afinidade pela
ET-3 que pela ET-1 e ET-2, e o ETB não tem afinidade seletiva a qualquer desses peptídeos.
Ações
De todos os agentes vasopressores conhecidos as ET parecem ser os mais potentes.3 O efeito
hipotensor inicial é atribuído à liberação de NO via ativação de receptores ETB localizados nas próprias células
endoteliais.
A vaso-constrição é mediada pela ativação de receptores ETA situados na superfície de células
musculares lisas. A ET aumenta a resistência vascular renal, diminui o ritmo de filtração glomerular, o
fluxo plasmático glomerular, este último efeito via contração do mesângio glomerular. A ET também
estimula a mitogênese de células musculares lisas e de fibroblastos.
A infusão de ET-1 e ET-3 induz aumento significativo e duradouro da PA precedido por diminuição
rápida e transitória do parâmetro. O aumento da PA é dose-dependente e ocorre em concentrações muito
menores do que qualquer hormônio vaso-constritor.
A pré-eclâmpsia e a síndrome HELLP (pré-eclâmpsia grave, hemólise, elevação das enzimas hepáticas
e trombocitopenia) acompanham-se de aumento sérico da ET, mais pronunciado em grávidas que cursam com
hemólise, consumo de plaquetas e CIVD.
O aumento de ET-1 exterioriza o dano endotelial que ocorre na pré-eclâmpsia, e pode explicar o vaso-espasmo
progressivo e a redução dos fluxos renal e útero-placentário desta condição. A ET contribui para a
emergência de complicações da hipertensão arterial, seja por participar em eventos isquêmicos devido
a sua potente ação vaso-constritora, seja pelos seus efeitos proliferativos que facilitam o desenvolvimento
de placas ateroscleróticas e IR.
Os níveis circulantes do peptídeo estão aumentados em casos de doença vascular aterosclerótica e IAM.
A secreção de ET guarda relação com a extensão e gravidade da doença e é estimu-lada pelo próprio processo
isquêmico.
Fisiopatologia
O endotélio é responsivo à endotoxina, várias citocinas (como interferons alfa, beta, γ e TNF-alfa,
IL-1 e IL-4), e fatores de crescimento (fibroblástico e endotelial vascular). As células endoteliais
também são ativadas pela ligação de leucócitos, monócitos e linfócitos ao endotélio pelas moléculas
de adesão.
a) na hipercolesterolemia
a1) a hiperlipidemia, antecedente da aterosclerose, compromete o relaxamento dependente do endotélio;
a2) os fosfolípides são ricos em ácidos graxos insaturados, os quais inibem relaxamentos vasculares
dependentes do endotélio. A lesão endotelial é condição sine qua non do processo aterogênico.
b) na hipertensão arterial
A disfunção endotelial é evidente em vasos de hipertensos. O aumento da densidade de organelas
citoplasmáticas e bandas microfilamentares associadas a aumento no volume da célula endotelial
são achados precoces na hipertensão arterial. Enquanto um endotélio intacto é preservado, nota-se aumento na
razão de replicação associado a aumento da permeabilidade da íntima e aumento da densidade da célula
endotelial durante os processos hipertensivos. Na HA a redução crônica da atividade GMP-c, com
diminuição da liberação de NO, levaria à diminuição da ativação das G-proteínas, com maior
sensibilidade a agonistas vasoconstritores.
Usos terapêuticos
A proteína da soja atua provocando aumento na produção de NO, com conseqüente vaso-dilatação,
além de aumentar o número de receptores celulares para LDL, favorecendo sua saída vascular. Ambos
melhoram o perfil lipídico e facilitam a passagem sangüínea pelo vaso.
A terapia com melhora do perfil lipídico melhora a função endotelial. Isto pode ser feito com
Soybean (extrato de soja PGF2901) e/ou com as estatinas, e o tempo para que haja esta melhora não é
conhecido com exatidão, mas deve se situar em ambos os casos em alguns dias ou semanas.
A terapia antiplaquetária com a aspirina reduz o risco de acidente vascular naqueles
pacientes que apresentam quadro de aterosclerose, principalmente nos diabéticos.
A vitamina C realmente
melhora a função endotelial em diabéticos não-insulino-dependentes ao diminuir a inativação do NO
por radicais livres.2
Bibliografia