© Constantinos D. Verros, Paparizos Vasilios.
Με δεδομένες τις περίπου 18 εκατομμύρια λοιμώξεις που έχουν συμβεί παγκοσμίως από την αρχή της πανδημίας και την εκτίμηση ότι το έτος 2000 ο συνολικός αριθμός θα ανέλθει στα 30-40 εκατομμύρια, είναι καταφανής η ανάγκη για την ανακάλυψη ενός αποτελεσματικού εμβολίου.
Η ανάπτυξη όμως ενός τέτοιου
εμβολίου, φαίνεται ότι θα είναι μια
μακρόχρονη και επίπονη διεργασία.
Δύο είναι οι κυριότερες προκλήσεις
που αντιμετωπίζει η επιστήμη στην
προσπάθεια αυτή:
(α) Η έλλειψη πληροφόρησης για τις
ανοσολογικές απαντήσεις που
συσχετίζονται με την προστασία
εναντίον του ιού και,
(β) Η μεγάλη ικανότητα του ιού να
μεταλλάσσεται γενετικά.
Αυτά τα δύο προβλήματα είναι
αλληλένδετα. Το πρώτο περιορίζει
την ικανότητά μας να σχεδιάσουμε
ορθολογιστικά εμβόλια βασισμένα σε
μια συνετή επιλογή των σχετικών
επιτόπων που βρίσκονται στις
διάφορες ιϊκές πρωτεϊνες. Δεν
ξέρουμε επίσης ποιά είναι η
βιολογική και αντιγονική σημασία
της μεγάλης μεταλλακτικής
ικανότητας του ιού. Η ικανότητα
αυτή είναι και το μεγαλύτερο κώλυμα
για την ανάπτυξη εμβολίων.
Το Σύνδρομο της Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπάρκειας, προκαλείται από 2 διαφορετικούς τύπους ρετροϊών: τον HIV-1 και τον HIV-2. Αλλοι συγγενικοί ιοί έχουν ανακαλυφθεί και σε άλλα πρωτεύοντα θηλαστικά, και ονομάστηκαν SIV (Simian Immunodeficiency Viruses). Βρέθηκαν σε χιμπαντζήδες και στον πίθηκο macacus στην Αφρική.
Φυλογενετικές αναλύσεις των νουκλεοτιδικών αλληλουχιών των γονιδίων του φακέλλου (env) και του πυρήνα (cor), από ένα μεγάλο αριθμό HIV-1, έχουν αποδείξει την ύπαρξη τουλάχιστον 9 διαφορετικών γενετικών υποτύπων (κλάδων) του HIV-1 στους οποίους δόθηκαν οι ονομασίες από το Α μέχρι το Ι. Οι γενετικοί αυτοί υπότυποι αποτελούν την μείζονα ομάδα Μ του HIV-1 και διαφέρουν το ίδιο ο ένας με τον άλλο, αν και οι υπότυποι B και D μοιάζουν πιό πολύ μεταξύ τους. Τελευταία, σε ασθενείς από το Καμερούν, βρέθηκε και μια δεύτερη ομάδα HIV-1 μακρινής συγγένειας με τους ιούς της ομάδος Μ. Ονομάστηκε ομάδα ιών "Ο" (από το outliers). Αυτή η ομάδα είναι πολύ ετερογενής και στην πραγματικότητα μπορεί να συνιστά ένα αριθμό διαφορετικών γενετικών υποτύπων οι οποίοι πρέπει να αναγνωριστούν και να χαρακτηριστούν.
Είναι πάντως σημαντικό να τονιστεί ότι αυτοί οι γενετικοί υπότυποι ή κλάδοι, δεν είναι απαραίτητα ισοδύναμοι με αντιγονικούς ή ανοσολογικούς υπότυπους και προς το παρόν δεν είναι γνωστό ποιά θα μπορούσε να είναι η σχέση τους με τυχόν προστασία με κάποιο εμβόλιο.
Η εκτεταμένη γενετική
ποικιλλομορφία του HIV οφείλεται
κυρίως στην μεγάλη συχνότητα λαθών
της ανάστροφης μεταγραφάσης (reverse
transciptase) του ιού με τελικό
αποτέλεσμα περίπου 10 αλλαγές στο
γένωμα ανά κύκλο αναπαραγωγής.
Εκτός από υποκαταστάσεις,
συμβαίνουν και διαγραφές και
προσθήκες. Πιο εκτεταμένες είναι οι
γενετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο
του φακέλλου (env) αν και μεταλλάξεις
συμβαίνουν και σε άλλα γονίδια.
Ο ιός μεταλλάσεται συνεχώς και μέσα
στον οργανισμό των ίδιων των
ασθενών. Ενας ασθενής είναι συνήθως
φορέας ενός πλήθους από στενά
συγγενικές αλλά διαφορετικές
ποικιλίες ιών. Η ετερογένεια αυτή
δεν ξεπερνά συνήθως το 2-5% στο
γονίδιο του φακέλλου. Από την άλλη
πλευρά, σε ιούς από διαφορετικές
γεωγραφικές περιοχές του κόσμου, το
φάσμα της γενετικής
ποικιλλομορφίας εκτείνεται στο 20-30%
για το γονίδιο του φακέλλου.
Εαν η ανάπτυξη της ανοσίας
εξαρτάται από την μεταβλητότητα
των HIV αλληλουχιών, τότε η ανάπτυξη
του εμβολίου θα γίνει ένας
κινούμενος στόχος και συνεχώς θα
απαιτείται η προσαρμογή του, όπως
στην περίπτωση του εμβολίου της
γρίππης.
Σαν να μην φτάνουνε αυτά, πρόσφατες
έρευνες έχουν δώσει ενδείξεις ότι
συμβαίνει στο οργανισμό (in vivo)
γενωμικός ανασυνδυασμός με
αποτέλεσμα τη δημιουργία βιολογικά
ενεργών ιών με γένωμα - μωσαϊκό. Το
φαινόμενο αυτό αυξάνει έτσι την
γεννετική ποικιλλομορφία του HIV.
Αυτό μπορεί να μας οδηγήσει στο
συμπέρασμα ότι μια ενεργός λοίμωξη
με ένα στέλεχος ιού, δεν προσφέρει
απαραίτητα προστασία έναντι της
λοίμωξης με ένα άλλο στέλεχος του
ιού.
Πειράματα πάντως με εμβόλια από
ζώντες - εξασθενημένους SIV στους
macacus επιτρέπουν μια αισιοδοξία στον
τομέα αυτό.
Ενώ οι επιστήμονες συμφωνούν ότι
είναι ανάγκη να βρεθεί κάποιο
προληπτικό εμβόλιο, λίγη συμφωνία
υπάρχει για το ποιά θα είναι τα
χαρακτηριστικά αυτού του εμβολίου
(-ων), τον τύπο της ανοσολογικής
απάντησης που θα προκαλεί και πότε
και πως θα προχωρήσουμε σε κλινικές
δοκιμές σταδίου ΙΙΙ (phase III trials,
δοκιμές δηλ. της
αποτελεσματικότητας στον άνθρωπο).
Ορισμένοι διατείνονται ότι πρέπει
να υπάρξει περαιτέρω έρευνα και ότι
δεν πρέπει να προχωρήσουμε σε
δοκιμές σταδίου ΙΙΙ, πριν
κατανοήσουμε ακόμα καλύτερα τις
ανοσολογικές διεργασίες. Αλλοι,
ισχυρίζονται ότι μερικά από τα ήδη
υπάρχοντα υποψήφια εμβόλια (που
βασίζονται σε ανασυνδυασμένες
πρωτεϊνες του φακέλλου), προκάλεσαν
ικανοποιητική ανοσία στους
χιμπαντζήδες που δοκιμάστηκαν,
ήταν ασφαλή και ανοσογόνα σε
ανθρώπους σε δοκιμές σταδίου Ι/ΙΙ
και επομένως είναι κατάλληλα για
δοκιμές σταδίου ΙΙΙ.
Μια από τις ανοσολογικές
διεργασίες που θα μπορούσε να
αποτελέσει στόχο της έρευνας, είναι
και η μείωση του ιϊκού φορτίου που
ακολουθεί τα αρχικά υψηλά επίπεδα
ιαιμίας, διεργασία χαρακτηριστική
των πρωτοπαθών λοιμώξεων. Η μείωση
αυτή, συμπίπτει με την εμφάνιση των
HIV ειδικών CD8+ κυτταροτοξικών
Τ-λεμφοκυττάρων (πριν την εμφάνιση
των εξουδετερωτικών αντισωμάτων).
Μια άλλη προσέγγιση, προήλθε από
την μελέτη των χρόνιων μή -
εξελισσόμενων φορέων (ατόμων δηλ.
που είναι για πολλά χρόνια φορείς,
χωρίς να έχουν νοσήσει). Στην
πραγματικότητα, τα χαμηλά επίπεδα
ιαιμίας, φαίνεται να είναι οι πιό
σημαντικοί προγνωστικοί δείκτες
για την παρατεταμένη επιβίωση των
μολυνθέντων. Αλλα άτομα που
μελετώνται, είναι αυτά που φαίνεται
να μη μολύνονται παρά τις συχνές
ή/και τις εκτεταμένες επαφές με τον
ιό (είτε με την περιγεννητική είτε
με την σεξουαλική οδό μετάδοσης). Σ'
αυτές τις περιπτώσεις έχει
προταθεί ότι μια τέτοια
"αντίσταση" οφείλεται σε
γενετικούς παράγοντες,
αλλο-ανοσοποίηση σε κυτταρικά
αντιγόνα ή σε φυσική επίκτητη
κυτταρική ανοσία, σαν αποτέλεσμα
έκθεσης σε υπολοιμωξιογόνες δόσεις
ιού.
Επίσης, αντισώματα που είτε
χορηγήθηκαν παθητικά είτε
δημιουργήθηκαν ενεργητικά μετά από
εμβολιασμό με υποψήφια εμβόλια,
προστάτεψαν από τη λοίμωξη
πειραματόζωα, δείχνοντας ότι και τα
εξουδετερωτικά αντισώματα παίζουν
και αυτά το δικό τους ρόλο. Εχει
υποστηριχτεί ότι ένα
αποτελεσματικό εμβόλιο, πρέπει να
προκαλεί την παραγωγή αντισωμάτων
έναντι διαμορφωμένων επιτόπων που
βρίσκονται στα ολιγομερή gp120 μόρια.
Και εδώ υπάρχουν άλλες απόψεις που
υποστηρίζουν ότι η παρουσία των
εξουδετερωτικών αντισωμάτων δεν
είναι απαραίτητη για την επίτευξη
ανοσίας.
Από το 1987, έχουν δοκιμαστεί πάνω από
21 εμβόλια εναντίον του HIV-1. Δύο
υποψήφια εμβόλια που χρησιμοποιούν
τα ανασυνδυασμένα μόρια rgp120MN και
rgp120SF2 (Subunit Recombinant Envelope Vaccines)
βρίσκονται στο στάδιο δοκιμών ΙΙ
στις ΗΠΑ σε 300 υγιείς εθελοντές.
Τα εμβόλια με ζώντες
εξασθενημένους ιούς υπόσχονται
αρκετά, αλλά έχουν κάποιο ρίσκο
όταν θα πρέπει να δοκιμαστούν σε
ανθρώπους.
Μια άλλη κατηγορία εμβολίων είναι
αυτή που χρησιμοποιεί τα συνθετικά
V3 πεπτίδια. Οι μελέτες εδώ
βρίσκονται σε εξέλιξη.
Μέχρι στιγμής καμμιά χώρα δεν έχει
προχωρήσει σε δοκιμές σταδίου ΙΙΙ.
Φαίνεται όμως ότι αυτό θα γίνει
σύντομα, κυρίως στις ανεπτυγμένες
χώρες. Οι δοκιμές αυτές θα
αποτελέσουν μια τεράστια
επιστημονική και κοινωνική
πρόκληση. Θα κοστίσουν πολύ και θα
είναι μακρόχρονες. Ομως, με 15000 νέα
κρούσματα κάθε μέρα, είναι μια
επιτακτική ανάγκη.
Βιβλιογραφία:
1. J. Esparza, W. Heyward, S. Osmanov. HIV Vaccine Development:
From Basic Research to Humn Trials. From the Joint United Nations
Program on HIV/AIDS (UNAIDS), Geneva, Switzerland.
2. S. Osmanov, W. Heyward, J. Esparza. HIV-1 Genetic Variability:
Implications for the development of HIV Vaccines.From the Vaccine
Development Unit, Division of Research and Intervention
Development, Global Programm on AIDS, WHO, Geneva, Switzerland.