Morfina
Ten materiał jest wolny od jakichkolwiek opłat;
wolno go rozpowszechniać i/lub zmieniać zgodnie z postanowieniami GNU General Public
License opublikowanymi przez Free Software Foundation; tak w wersji 2 Licencji,
jak (do wyboru) jak w jakiejkolwiek późniejszej. Zobowiązuje ona do
zachowania tych uwag w każdej ze sporządzonych kopii.
Ten
materiał jest rozpowszechniany z wiarą, że okaże się użyteczny, ale BEZ
JAKIEJKOLWIEK GWARANCJI; bez nawet domyślnej gwarancji GOTOWOŚCI DO DYSTRYBUCJI
lub PRZYDATNOŚCI DO OKREŚLONYCH POTRZEB. Więcej szczegółów zawiera GNU General
Public License.
Aby otrzymać kopię GNU General Public
License należy napisać pod adres: Free Software Foundation, Inc., 675 Mass Ave,
Cambridge, MA 02139, USA lub odwiedzić witrynę FSF w Internecie.
Copyright (C)
1997 Arkadiusz Joks
This stuff is free software; you can redistribute it
and/or modify it under the terms of the GNU General Public License as published
by the Free Software Foundation; either version 2 of the License, or (at your
option) any later version. It obligates you not to remove this reminder with
all the copies you make.
This stuff is distributed in the hope that it will be
useful, but WITHOUT ANY WARRANTY; without even the implied warranty of
MERCHANTABILITY or FITNESS FOR A PARTICULAR PURPOSE. See the GNU General Public
License for more details.
To receive a
copy of the GNU General Public License write to the Free Software Foundation,
Inc., 675 Mass Ave, Cambridge, MA 02139, USA or visite the FSF’s website.
MORFINA
Alkaloid fenantrenowy (z kodeiną) wchodzący w skład
opium uzyskiwanego z maku. Inne alkaloidy, to benzyloizochinolinowe (np.
papaweryna – silny spazmolityk). Agonista rec. opioidowego µ (mi). Po
połączeniu dochodzi do zmniejszenia cAMP lub kumulacji cGMP, bo hamuje
aktywność grupy E cyklazy adenylowej (pobudzanej przez prostaglandyny - dlatego
spadek T, nasilenie dział. p/bólowego przez inhibitory cyklooksygenazy).
1. Działanie ośrodkowe –
dominujące:
Charakteryzuje się hamowaniem i pobudzaniem
(zniesienie hamowania).
Najważniejsze jest dział. p/bólowe. Jest
swoiste, bo występuje po dawkach nie wpływających na inne doznania zmysłowe.
Siła działania proporcjonalna do dawki. Mierny ból – 5-10 mg (s.c.), silny –
15-20 mg. Łatwiej ustępują bóle tępe, przewl. (np. nowotw.), przy bólach
ostrych zwiększyć dawkę. Morfina znosi też emocje towarzyszące bólowi. M.in.
ból w wiądzie rdzenia lub wzgórzowym nie idzie na ten narkotyk.
U większości dział. uspokajające (senność,
słaba koncentracja, powolne myślenie, mała aktywność fiz., też sen). Po dużych
dawkach stan podobny do znieczulenia ogólnego. Ale łatwo rozwija się tolerancja
(po długim stosowaniu dawka może przekraczać nawet toksyczną). Czasem, np. u
starych, objawy pobudzenia psycho-ruchowego. Podaniom ogólnym towarzyszą zmiany
nastroju. Za I-ym razem zwykle dysforia (niepokój), nudności, wymioty. Lecz
czasem, głównie po wielu dawkach, euforia, nieuzasadnione dobre samopoczucie,
nastrój, słaby odbiór przykrych bodźców, zaostrzenie doznań zmysłowych – to
może wystąpić też już za I-ym razem u cierpiących na przewl. bóle. Euforia
silna na początku – stąd zależność, ale tylko przy podawaniu pozajelitowym (!),
gł. dożylnie. Gdy p.o. => euforii brak!
Po ogólnym podaniu – depresja czynn. oddech.,
bo spada wrażliwość neuronów ośr. oddech. na pCO2. Oddech zwalnia
się i spłyca. Działanie to występuje już po dawkach leczniczych, efekt widoczny
po toksycznych. Po przedawkowaniu (mimo wysokiego pCO2 i niskiego pO2)
brak duszności. Ostre zatrucia – porażenie czynności oddechowej. Wszystkie
opioidy tak działają (w przeliczeniu na dawki ekwianalgetyczne).
Działanie p/kaszlowe, bo depresyjnie na ośr.
kaszlu rdzenia przedłużonego. Mimo że jest to część ośr. oddech., to nie ma
związku między działaniem tym, a poprzednim. Są leki głównie o tym działaniu,
np. dekstrometorfan. Jednak morfina nie jest stosowana w tym celu (choć silna,
a dawka p/kaszlowa < od p/ból.), bo niebezp. uzależnienia (wyjątek:
zranienie opłucnej przy złamaniu żeber).
Morfina i pokrewne mają wpływ na oś
przysadka-podwzgórze. Dochodzi do uwalniania ADH (wazopresyna), hamują
uwalnianie folikulostymuliny (FSH), LH (h. luteinizujący) i TSH (tyreotropina).
Morfina hamuje uwalnianie ACTH pod wpływem czynników stresowych, ale wzmaga
przy rzyganiu wywołanym podaniem opioidów.
Wpływając depresyjnie na podwzgórze obniża T ciała.
Morfina działa dwufazowo na ośr. wymiotny
(strefa chemorecepcyjna pola najdalszego mózgu dna komory IV). Faza wczesna, to
pobudzenie – pierwszorazowe podanie. Wymioty znoszone przez leki
antagonistyczne (nalokson – antagonizm konkurencyjny dla rec. opioidowego) i
neuroleptyki (poch. fenotiazyny i butyrofenonu). Potem dochodzi do zahamowania
tegoż ośrodka (działanie wtórne). Teraz wywołanie wymiotów odruchowo, jak i
bezpośr. pobudzając ośr. (apomorfina) jest utrudnione. Dlatego podaje się dawkę
wstępną przed leczeniem.
Morfina i pokrewne obniżają próg drgawkowy
(dawki te jednak dużo większe od p/bólowych) – dlatego ostrożnie w Epi.
Metabolity innych opioidów (np. petydyny) działają silniej od środków
macierzystych, tzn. łatwiej wywołują drgawki.
Morfina silnie zwęża źrenice – pobudz. gł.
ośrodkowe (jądro dodatkowe n. okołoruchowego). Wyraźne po zatruciu
(szpileczkowate źrenice). Na to działanie nie rozwija się raczej tolerancja
(tak można poznać uzależnionych). Niektóre opioidy jednak rozszerzają źrenice
(obdarzone dział. cholinolitycznym, np. petydyna).
2. Działanie obwodowe:
Zwiększa
napięcie mm. gładkich, oprócz naczyń krwionośnych i macicy. Wspomniane wyżej opioidy o
dział. cholinolit. dział. słabiej => nie powodują zatem tak silnego
ciśnienia w drogach żółciowych i zaparcia.
Wywołują skurcz odźwiernika – treść pokarmowa
zalega dłużej, dlatego w zatruciu opioidami p.o. nawet po długim czasie należy
płukać żołądek. Mięśnie okrężne jelit napinają się – zaparcia spastyczne.
Kurczy zwieracz bańki Oddiego (wzrost ciśnienia w drogach
żółciowych) – częściowo znoszone przez atropinę. W kolkach wątrobowych dlatego
p/wskazane podanie morfiny(a jeśli już, to kojarzyć z silnymi spazmolitykami).
Tu preferowana np. petydyna, pentazocyna.
Kurczy silnie zwieracz pęcherza i moczowodu => w kolkach nerkowych te
same ograniczenia, co wyżej.
Opioidy uwalniają histaminę – uwaga u astmatyków, bo
skurcz oskrzeli. Może to też prowadzić do słabego rozszerzenia naczyń i
obniżenia Pa tętn. Jednak wpływ na ukł. krążenia jest nieznaczny. Uwalnianie
histaminy może być podłożem odczynów skórnych w m-scu podania (świąd,
pokrzywka).
Hamuje skurcz macicy, wydłuża poród. Dobrze
przechodzi przez barierę łożyskową => depresja oddech. u noworodków
(wyjątki: petydyna itd.).
3. Wchłanianie, drogi
podania, dystrybucja, metabolizm i wydalanie:
Wchłanianie z przewodu pokarm. niepełne (wysokie pKa)
i powolne. Tu też różnice osobnicze (sięgają 15-70% dawki!), bo efekt
pierwszego przejścia przez jelita i wątrobę (glukoronidacja tu i tam). Morfina
(będąc zasadą organiczną) zresorbowana z jelita cienkiego dostaje się z krwi do
żołądka, a stąd do jelita, gdzie znowu jest wchłaniana. Poch. lepiej
wchłanialne (podst. gr. hydroksylowych), np. kodeina. Po podaniu doustnym
działanie słabe i niepewne. Aby uzyskać dział. jak przy podaniu pozajelit.,
należy podać dawkę (pierwszą) 8-10-krotnie większą, zaś przy podaniu
wielokrotnym, po wysyceniu efektu I-ego przejścia i/lub kumulacji
morfino-6-monoglukuronidu (aktywny metabolit) – dawkę 6 razy większą. Z tej drogi
podania korzysta się dla zniesienia doznań bólowych w zejściowych stanach
nowotw. Szybkość występowania dział. p/ból. i czas jego utrzymywa-nia się
zależą od drogi podania. Podając 10 mg i.v. max dział. p/ból. występuje
po 20-30 min (początek po 10-15 min), a 60-90 min po i.m. i s.c
(początek po 30-45 min). Długość dział.: 2 h po i.v., 4-5 h po s.c. U starszych
zaznacza się większe stężenie we krwi i dłuższe dział. p/ból. Korzysta się też
z innych dróg podania: podpajęczynówkowe, nadtwardówkowe i w okolice zwojów
międzykręgowych. Tu ilość morfiny mniejsza (0,5-6 mg), a czas dział. dłuższy.
Gdy podpajęczynówkowo – 2 doby, nadtwardówkowo – 12 h. Przy tych drogach zwykle
słabsza depresja oddech.. Mogą one być jednak wykorzystane w wybranych
przypadkach i ośrodkach z wyszkolonym zespołem.
Poch. morfiny (wyżej) mają lepsze parametry dział.
po p.o., bo dobrze wchłaniane, jednak znakomita większość stosowana jest jako
leki p/kaszlowe i zapierające.
Morfina słabo przenika do OUN, lepiej pochodne o
większej lipofilności (np. monoacetyomorfina). Większe zaś stężenia występują w
tych narządach: nerki, płuca, wątroba i śledziona. Dystrybucja do narządów u
ludzi po 65. r.ż. spada o około 30%. Lek nie kumuluje się, po 24 h min. ślady –
w tym czasie wydala się 90% dawki. Metabolizm gł. w wątrobie (z glukuronianem) =>
morfino-3-glukuronid wydalany gł. z moczem (przesącz kłębuszkowy) – a zwłaszcza
kwaśnym. Morfina w kale (7-10% dawki) pochodzi z żółci. Poch. ulegają gł. N-demetylacji.
4. Ostre zatrucia morfiną:
Po
przedawkowaniu leczniczym, przypadkowym (ćpuny) lub w celu samozagłady. Objawy
zatrucia też u osób z przejściowym upośledzeniem wchłaniania z tk. podskórnej
(wstrząs), którym podano kolejną dawkę leku. Nagła poprawa krążenia prowadzi do
dobrego poboru => zatrucie (dlatego w stanach ostrych stosować i.v., by nie
kumulować leku w źle perfundowanych tk. obwodowych).
Objawy:
* duże upośl. czynn. oddech. (czasem 2-4 oddechy na
min) ze znaczną sinicą. Z czasem (duże niedotlenienie) spada Pa tętn. Poprawa oddechu
znosi ten spadek, lecz nieskorygowana hipoksja wiedzie do wstrząsu naczyniowego,
* nasilająca się senność wiodąca do głębokiej
śpiączki. T ciała bardzo spada, też napięcie mm. szkieleto- wych, słabe lub
brak odruchów,
* silne zwężenie źrenic (inaczej niż po lekach
nasennych).
Postępowanie: typowe dla wszystkich ostrych zatruć
(po p.o. usunięcie zalegającego związku, opóźnienie wchłaniania przy innych
drogach podania, udrożnienie dróg oddech., sztuczne oddych. O2 + CO2,
zwalczanie wstrząsu) oraz stosowanie leków antagonistycznych (w dawkach min.,
wystarczających do przywrócenia oddychania – ostrożnie u uzależnionych, np.
nalokson 0,4-1 mg i.v.). Przywrócenie oddychania nie może chronić przed późnymi
powikłaniami śpiączki. Często potem zap. płuc => zapobiegawczo
chemioterapia.
5. Tolerancja, zależność
psychofizyczna, zespół abstynencji:
Przy
długotrwałym stosowaniu (tolerancja krzyżowa wśród opioidów), ale rozwój
nierównomierny dla różnych składowych: szybko zmienia się skuteczność dział.
p/ból. i euforyzującego, zaś powoli depresyjne na ośr. oddech (!). B. szybko
ustępuje dział. wymiotne. i podobnie p/kaszlowe. Nie rozwija się tolerancja na
dział. spastyczne morfiny (chroniczne zaparcia) i na wywołaną miozę (=>
źrenice). Dla morfiny tolerancja max po 3 tygodniach ciągłego podawania.
Też powstaje zależność fiz. i psych. Fizyczna, to
przymus stosowania leku, by zapobiec zesp. abstynencji – ujawnia się u
uzależnionych po nagłym odstawieniu leku (objawy rozpoczynają się po kilku h po
ostatniej dawce, max nasilenie po 36-72 h i zwykle ustępują po 10 dniach) lub
po zastosowaniu antagonisty (wtedy szczególnie ciężki i gwałtowny). Objawy
kolejno: dysforia, osłabienie, bóle mm., parestezje, łzawienie, katar,
bezsenność (z uporczywym ziewaniem), zlewne poty, rozszerzenie źrenic,
nudności, wymioty, wysokie Pa tętn., drżenie mm., biegunki i bolesne skurcze
jelit, wysoka T, majaczenie (delirium), przysp. oddechu i czynn. serca,
drgawki, zapaść. Wskutek utraty płynów dochodzi do znacznego odwodnienia, zab.
równowagi kwas.-zas. i utraty masy ciała. Nie leczony zespół może skończyć się
zejściem (max wstrząs krążeniowy – często u starych lub ćpunów z innymi
chorobami). Nasilenie objawów zależy od: związku chem., czasu nadużywania,
wielkości dawek, drogi podania. Zależność fiz. po morfinie dosyć szybka, ale po
heroinie bardzo (diacetylomorfina), bo łatwiej przechodzi do OUN. Zdolność
wywołania zależności zależy od: zdolności wywoływania euforii (im większa, tym
bardziej uzależnia), szybkości wywoływania tolerancji na dział. euforyz. (m.in.
ona wpływa na wielkość dawek), szybkości rozwoju tolerancji na dział. tox.,
zdolności zapobiegania objawom abstynencji, właściwości fiz.-chem. (m.in.
rozpuszcz. w wodzie i możliwość stosowania i.v.), farmakokinetycznych (biol.
okres półtrwania warunkujący szybkość i nasilenie obj. abstynencji). Lecz. tej
zależności: przejście w zależność kontrolowaną, stopniowa detoksykacja
organizmu, resocjalizacja i utrzymanie wyników leczenia. % osób w pełni i
trwale wyleczonych jest mały.
Następstwa zdrowotne nadużywania opioidów są max
spowodowane przez: niejałowość podań (HBV, AIDS, zap. oskrzeli i płuc,
wsierdzia, m. sercowego, tężec, posocznice – gronk. i pseudom., drożdżyce),
zanieczyszcze-nia nielegalnych preparatów (anafilaksja, zatory, ziarniniaki
płuc – talk dodawany do heroiny) – a nie przez same leki. W nielegalnych
preparatach różna ilość czynnej subst. – przypadkowe przedawkowanie.
Ciekawe, że opioidy i etanol nawzajem osłabiają
objawy zespołu abstynenckiego po tych związkach.
6. Objawy niepożądane,
przeciwwskazania:
Objawy max. spotykane: osłabienie czynn. oddech.,
nudności, wymioty, dysforia, zawroty głowy, zab. orientacji, wzrost Pa w
drogach żółciowych i mocz., zaparcia. Alergia dość rzadko => histamina (świąd,
pokrzywka, skurcz oskrzeli). Niebezp. wystąpienia osłabienia czynn. oddech.
gł.: u niemowląt i dzieci (słaba bariera krew-mózg), u osób ze zmniejszoną
wydolnością oddech. (rozedma, krzywy kręgosłup, serce płucne, astma, itp.). Też
u osób z urazami głowy – zachować szczeg. ostrożność, bo też inne obj.
(wymioty, zab. orientacji). B. wrażliwi są chorzy z niedoczynn. tarczycy.
P/wskazana (z innymi poch.) w bólach porodowych, bo
hamują czynn. porodową i łatwo przenikają łożysko (wyżej). Ale niektóre opioidy
(petydyna, pentazocyna) z powodzeniem mogą być stosowane.
Upośledzenie czynn. wątroby jest p/wskazaniem dla
stosowania tego leku. Gdy przerosła prostata => ostry bezmocz (dlatego stałe
cewnikowanie). Pamiętać też o skurczu innych zwieraczy – kolka wątrobowa i
nerkowa (wyżej).
Jeśli nudności na początku – podać p/wymiotne
(prochlorperazyna 5-10 mg co 8 h, metoklopramid 10 mg co 8 h, haloperydol 1-2
mg na dobę). Gdy zaś wymioty – leki te i.m.
Na początku możliwe zab. równowagi – ustepują po 3-5
dniach leczenia. U większości zaparcia, dlatego leki przeczyszczające na noc
(rutynowo) – wpierw roślinne, a w razie potrzeby silniejsze syntet. (czasem
leczenie to b. trudne). Też regulacja diety.
Okresowo u niektórych mogą wystąpić wymioty, bo
opóźnione opróżnianie żoł., też okresowa senność. Rzadko obj. psychotyczne –
wtedy zastosować inny lek p/bólowy.
7. Interakcje z innymi
lekami:
Dział. uspokajające i depresja ośr. oddech. nasilane
są przez leki nasenne (np. barbiturany), anksjolityki i p/depresyjne (hamowanie
mikrosomalnych enz. hepatocytów i wydł. biol. okresu półtrwania związków
podanych jednocześnie). Z
neuroleptykami interakcje bardziej złożone: niektóre poch. fenotiazyny (gł.
piperazyno-) i butyrofenonunasilają dział. p/ból. (można zmniejszyć dawki opioidów),
co wykorzystuje się w neuroleptanalgezji (NLA). Jednak większośc poch.
fenotiazyny nasila dział. uspokajające opioidów, a przy okazji mogą nawet
zmniejszać dział. p/bólowe.
Morfina i pokrewne mogą po uprzednim podaniu leków
p/depresyjnych (gł. inhib. MAO) powodować paradoksalne i groźne wzrosty T
ciała.
Neostygmina nasila dział. p/ból. oraz znosi wywołane
przez morfinę zaparcie.
8. Zastosowanie kliniczne:
Działa tylko objawowo. Stosując rozważyć korzyści i
niebezpieczeństwo.
Gł. wskazanie – ból. W ostrych bólach wpierw
rozpoznanie, bo można zaciemnić obraz choroby, choć czasem to ułatwia kontakt z
pacjentem. Opioidy należy stosować, gdy inne nie leki nie działają. Morfina
zalecana przy silnych bólach i przy konieczności szybkiego dział. – pozajelitowo.
Przy miernych bólach dawać inne leki (np. kodeina, oksymorfon) z NLP (np. kwas
acetylosalicylowy). Stosuje się je w przygotowaniu do zabiegów i zwalczania
bólów pooperacyjnych. Morfinę można podać w dużych dawkach (1-4 mg/kg m.c.) w
anestezji analgetycznej w połączeniu z lekami zwiotczającymi – zaleta:
skuteczne dział. p/ból. ze stabilizacją hemodynamiczną i neurowegetatywną (gł.
hamowanie reakcji hormonalnej i metabolicznej organizmu na uraz chirurgiczny),
wada: długo utrzymuje się niewyd. oddech. (respirator).
Długotrwale stosuje się w bólach nowotworowych,
zwłaszcza w końcowym okresie choroby. Ale podawanie pozajelitowe należy
rozpocząć, gdy stosowanie p.o. np. kodeiny z NLP nie przynosi skutków. W
ciężkich bólach tego rodzaju, gdy dochodzi lęk przed śmiercią – wykorzystuje
się właściwości p/ból., euforyzujące i uspokajają-ce morfiny.
W długotrwałym podawaniu morfiny ważna dogodna droga
podania – max więc p.o. (nie trzeba pomocy, wstrzyknięć). Może być podana jako r-r
wodny siarczanu (lub chlorowodorku) morfiny w stężeniach 0,1-2%. Roztwór ten
winien być w ciemnych butelkach (chronić przed słońcem!), w chłodnym m-scu,
Można też przygotować w formie syropu. Mieszanki z np. innymi narkotykami,
halucynogenami: kokainą, amfetaminą, wodą chloroformową, heroiną – nie
zwiększają dział. p/ból., a mają złe skutki uboczne!!! Też nalewki (Tinc. opii
simp.) nie powinna być używana jako p/ból. (mało morfiny) – wyjątkowo tylko do
lecz. zab. przew. pokarm. Czasem dostępne doustne preparaty o przedł. dział. w
dawkach 10-100 mg – stosow. co 8-12 h. Skuteczna dawka p.o. wynosi 5-200 mg. U
wielu starcza 5-30 mg co 4 h (ale różnice osobnicze). Morfinę należy dawać w
stałym cyklu dobowym, a nie tylko w razie bólu. Zastosowanie zależy od natężenia
bólu, a nie ciężkości stanu, czy rokowania. I-a i ostatnia w ciągu doby dawka
ma przypadać na rano i przed snem (czas na pozostałe dawki: 10, 14 i 18-ta).
Początkowa dawka zależy od wcześniej zażywanych leków. Gdy były to słabe
narkotyki p/bólowe, to wstępna dawka morfiny = 5-10 mg. Jeśli pacjent nie czuje
bólu, a jest senny, to zredukować o 50%. Jeśli inaczej, to zwiększyć o 50%.
Ważne bad. chorego, by ocenić skutki i tolerancję. Gdy słabe dział. p/ból. lub
duże objawy uboczne, to leki pomocnicze i/lub nienarkot. leki p/ból. Jeśli ból
między dawkami – zwiększyć częstość podawania.
Nie stosować do łagodnych bólów porodowych!!! I w
kolkach (żółciowej i nerkowej)!
Dobre efekty daje stosowanie morfiny w obrzęku
płuc, wywoływanym ostrą niewydolnością lewokomorową. Podaje się i.v. w
dawkach podzielonych po 2,5 mg do łącznej dawki 10-20 mg. Zmniejsza wtedy
uczucie duszności, osłabia uczucie lęku i pobudzenie chorego. Zmniejsza
tachypnoë i częstoskurcz. Przez OUN działa sympatykolitycznie, zmniejszając
powrót żylny i opór obwodowy.
W dział. p/kaszlowym zastosowanie znalazły
leki doustne i rzadko uzależniające, np. kodeina i dihydrokodeina. Kodeinę
podaje się w dawce 15-30 mg p.o. ,
co nie działa jeszcze p/bólowo. Tutaj, coraz częściej stosuje się leki
pozbawione innych właściwości opioidów, np. dekstrometorfan, noskapina.
Opioidy dział. zapierająco. Częściej jest to
dział. niepożądane, ponadto leki te wyparte zostały przez difenoksylat i
loperamid. P/wskazane stosowanie leków zapierających we wrzodziejącym zap.
jelita grubego.
Morfina: Chlorowodorek morfiny
(Morphinum hydrochloricum) amp. 0,01 i 0,02 oraz proszek do receptury. Czopki z
morfiną (10-60 mg morfiny na dawkę) lub wlewy doodbytnicze w 10-20 ml wody. I
inne – wyżej.