Una enfermedad genética: La ataxia de Friedreich es una enfermedad neurológica, hereditaria y progresiva. Se caracteriza por una destrucción progresiva de ciertas células nerviosas de la médula espinal y del cerebelo. Se transmite según el modo autosómico recesivo. Para que un niño sea afectado, sus dos padres deben ser portadores del gen defectuoso. Los síntomas a menudo empiezan hacia los 13 años, o antes aún. La evolución progresiva al principio es más rápida, pero difiere de un atáxico a otro. Un diagnóstico precoz es importante para el sostenimiento de esta enfermedad neuromuscular.

La afección neurológica se manifiesta en una falta de equilibrio, un caminar similar al de un alcohólico, separando las piernas, torpeza en las manos, incoordinación de movimientos, dificultad en el habla: explosiva y lenta, cansancio en las piernas, pérdida de la sensibilidad profunda, mal funcionamiento de los reflejos, deformaciones tales como escoliosis y pies cavos. Existen afecciones cardíacas que se pueden manifestar como anginas de pecho, arritmias, taquicardias...

El tratamiento: Por el momento, existen tratamientos sintomáticos y preventivos que evitan las contracciones y los espasmos musculares y otras complicaciones. Por otro lado, es necesario no abusar de los antibióticos ya que algunos de ellos pueden provocar reacciones adversas en pacientes afectados por esta enfermedad. Es necesario evitar penicilinas, fenicoles, estreptomicina, kanamicina, gentamicina, sulfamidas, furadona...

La rehabilitación: La fisioterapia permitirá a veces recuperar lo que está perdido. La movilización de los miembros, la rehabilitación de la columna vertebral y algunos aparatos ortopédicos son otras de las soluciones para evitar las deformaciones. También es indispensable la logopedia como elemento rehabilitador de la voz que ayudará al atáxico a utilizar todas sus posibilidades para comunicarse sin excesiva fatiga.

¿Qué es la ataxia de Friedreich?: La ataxia de Friedreich fue la primera forma de ataxia hereditaria en distinguirse de las otras formas de ataxia. Se le dio ese nombre después de que el doctor alemán, Nikolaus Friedreich fuese el primero en describirla en 1863.

¿Cuáles son los principales síntomas de la ataxia de Friedreich?: Normalmente, los síntomas de la ataxia de Friedreich se notan durante los años de la temprana adolescencia, aunque en individuos ocasionales, el diagnóstico ha sido hecho ya en edad más tardía o tan tarde como a la edad de 25 años. Normalmente, los primeros síntomas son dificultad con equilibrio (desequilibrio), coordinación disminuida de las piernas o brazos (ataxia), y dificultad o lentitud en el habla (disartria).

Con el tiempo, los individuos con ataxia de Friedreich a menudo notan empeoramiento en su coordinación y habla, dificultad para saber donde se encuentran sus pies o manos (sentido de la posición disminuido) y debilidad y pérdida de volumen muscular de las piernas y en las manos. Desarrollo de curvatura de la columna vertebral (escoliosis) y arcos altos en los pies (pie cavo), que pueden requerir tratamiento. Agrandamiento del corazón, irregular latido del corazón, u otros síntomas cardiacos (cardiomiopatía) ocurren en la mayoría de los individuos con ataxia de Friedreich; el problema del corazón puede ser muy apacible, pero en la mayoría de los casos puede ser severo.

¿Qué otros síntomas podrían ocurrir?: Aproximadamente el 10% de las personas con ataxia de Friedreich tienen pérdida de audición. Un tanto por ciento similar desarrolla pérdida de acuidad visual o cambios en los colores de visión. La mayoría tiene movimientos accidentales del ojo(nistagmus), pero normalmente estos movimientos no interfieren en la visión. Aproximadamente el 50% de las personas desarrollan problemas para controlar su impulso para orinar (urgencia urinaria), o incontinencia. Un porcentaje significativo de las personas con Friedreich desarrollan diabetes mellitus, y algunos pacientes desarrollan hipotiroidismo.

¿Cómo se trasmite a la familia la ataxia de Friedreich?: La ataxia de Friedreich es hereditaria, o un desorden genético. Eso significa que es causada por una anormalidad de un solo gen. Para entender cómo se trasmite la enfermedad, es importante tener un conocimiento sobre los genes y las células. Cada gen es como un cianotipo que dice a la célula cómo hacer un cierto químico o proteína (como las proteínas del músculo del corazón, o el neurotransmisor de los pigmentos de los coloridos al ojo). Se estima que los humanos tienen aproximadamente 100.000 genes dentro de cada una de sus células somáticas; no todos los genes son activos en todas las células (por ejemplo, un gen para la proteína del músculo del corazón no necesita ser activo en una célula del cerebro). Cada óvulo de producción femenina contiene una copia de cada uno de los 100.000 genes, y también una copia de cada uno de los genes del padre se contiene en su célula de esperma, por ello cuando una nueva persona se forma de la unión de un óvulo y un espermatozoide, la nueva persona tiene dos copias de cada gen (una de su padre, y otra de su madre).

Todas las personas tienen genes que propiamente no trabajan (pensar en ellos como cianotipos con una ventana o una puerta perdida). En el caso del ataxia de Friedreich, y varias otras enfermedades hereditarias, los síntomas no aparecen a menos que una persona tenga una dosis doble alterada del gen de Friedreich, o sin funcionamiento. Las personas que tienen una copia alterada "del gen de Friedreich" se llaman "portadores" de la ataxia de Friedreich y puede trasmitir su gen alterado a sus hijos, pero estos portadores no tienen ningún síntoma de la ataxia de Friedreich. Eso es porque la segunda copia del el gen de Friedreich todavía está trabajando, y eso es suficiente para impedir la aparición de cualquier síntoma. Es sólo en personas que tienen una "dosis doble" del gen alterado, quienes desarrollan los síntomas conocidos como ataxia de Friedreich, porque ninguna de sus dos copias de gen de Friedreich propiamente trabaja.

Este modelo genético se llama "hereditario autosomal recesivo", que significa: 1)- que la enfermedad es hereditaria, 2)- que es necesaria una dosis doble del gen alterado, o sin funcionamiento, para causar los síntomas, 3)- que la enfermedad puede atacar a varones y a hembras con igual probabilidad, y 4)- que es posible "llevar" el gen alterado sin tener síntomas de la enfermedad.

En los Estados Unidos, se ha estimado que una de cada cien personas es portador del gen de Friedreich alterado. En algunas regiones o grupos étnicos, este número puede ser un poco más alto o puede bajar, pero si se echa una mirada alrededor de si mismo, a un aeropuerto repleto o a un estadio de fútbol, probablemente allí hay varias personas que son portadores Y NO LO SABEN. La mayoría de la veces, el desarrollo de Friedreich en un hijo viene como una completa sorpresa para sus padres que no tenían ninguna manera de saber que ellos eran portadores del gen de Friedreich.

¿Qué debe hacer quien tenga ataxia de Friedreich?: Hacer varias cosas es muy importantes para una persona con Friedreich y para su familia. Sobre todo, ellos deben tener una evaluación completa por el Doctor o el neurólogo quienes son sensibles a todas las posibles complicaciones de la ataxia de Friedreich. Un individuo con Friedreich puede necesitar un examen de neurológico y pruebas (qué pueden incluir una evaluación del cerebelo y del cordón espinal con CT (tomografía informatizada) o MRI (imágenes de resonancia magnética), estudios de los nervios periféricos con EMG (electromiografía), y otros estudios para descartar otras condiciones; una oftalmología (examen del ojo), un examen audiológico, evaluación y tratamiento por un ortopedista, un EKG (electrocardiograma), y quizás la evaluación por un endocrinólogo (diabetes, doctor tiroideo). La evaluación o un tratamiento por un patólogo del habla, por un terapeuta físico o profesional, y por un urologista pueden ser necesarias según sean los progresos de la enfermedad.

Los pacientes con ataxia de Friedreich y sus familias deben ser sometidos a aconsejo genético. Normalmente, los miembros familiares tienen muchas preguntas sobre las oportunidades de que otros hijos puedan padecer o podrían tener la enfermedad, o ser portadores del gen de la enfermedad. Estas preguntas, así como las preguntas sobre la rapidez de la evolución y la tecnología para la comprobación genética para Friedreich, han de ser respondidas por un asesor genético.

Una familia con Friedreich debe ponerse en manos de alguien con conocimientos acerca de Friedreich. Muchos médicos están totalmente desprevenidos de los aspectos médicos y sociales de Friedreich, y puede ayudar la familia, los profesionales, los amigos, y los parientes aprendiendo acerca de la enfermedad. La Fundación Nacional de Ataxia tiene una serie de folletos informativos y emite trimestralmente un Boletín, también tiene una lista anual puesta al día de artículos de investigación publicados. Aprenda de otros individuos y familias que tienen ataxia a través de la computadora y de un tablón de anuncios establecido, únase a uno de los capítulos de NAF o grupos de apoyo y/o los "Pen-Pals". Usted y su doctor podrían querer leer los libros recientemente publicados (1992-1993) sobre ataxia (escritos para médicos).

¡No pierda esperanza!. Cualquiera de las invalideces que usted tiene ahora o puede desarrollar en el futuro, sólo usted puede determinar si les permitirá discapacitarlo, o no. En verdad, usted puede verse limitado para realizar un número de tareas, pero hay muchas cosas que usted puede hacer a pesar de esas limitaciones. Trabaje con su personalidad, sus habilidades y talentos, utilícelos plenamente. Sea decidido y alcance para usted las metas más altas en la vida: espiritualmente, emocionalmente, y físicamente. Aprecie lo que tiene. Disfrute de las personas y cosas con plenitud. Viva el día al momento. Realmente, eso es lo que cualquiera de nosotros tiene. Haga todo lo que pueda hacer en su situación, y entonces descansa, y deje ser...

¿Qué es la ataxia de Friedreich?: La ataxia de Friedreich es la primera enfermedad hereditaria del sistema nervioso central identificada en 1860 por Nikolaus Friedreich de Heidelberg (Alemania). Los síntomas normalmente empiezan en la niñez o en la juventud como resultado del deterioro en áreas del cerebro que controlan la coordinación muscular, el cordón espinal, y los nervios. Las personas con ataxia de Friedreich normalmente padecen disminución en la coordinación muscular y una forma irregular de caminar. Los brazos y las piernas pueden volverse débiles, y las tareas que requieren buena coordinación, como escribir, pueden resultar difíciles. También puede deteriorarse el habla. La columna vertebral puede empezar a encorvarse hacia un lado y los pies pueden ponerse rígidos o deformados. Puede existir entumecimiento y pérdida de sensación en todas las partes del cuerpo, y algunos pacientes experimentan problemas con la visión o con la audición. Algunos pacientes sufren deterioro mental. La diabetes está presente en muchos de los pacientes con ataxia de Friedreich, y en algunos pacientes los músculos del corazón pueden debilitarse.

¿Ocurre a menudo esta enfermedad?: La ataxia de Friedreich no es corriente. Según un estudio reciente, en los Estados Unidos hay aproximadamente 8.600 pacientes con este desorden.

¿Cuál es la causa de la ataxia de Friedreich?: La ataxia de Friedreich es causada por una anormalidad en uno de los genes: los "ladrillos" biológicos que pasan los padres a sus hijos y determinan las características físicas de cada persona, desde el color del pelo y de los ojos a la organización del sistema nervioso. El desorden solamente se desarrolla cuando una persona hereda el gen defectuoso de ambos padres. Esto se llama un modelo recesivo de herencia. Si solamente uno de los padres contribuyese con un gen defectuoso, el hijo sería un "portador" de la ataxia de Friedreich pero nunca desarrollaría el desorden. Los portadores parecen normales neurológicamente, y a veces no puede saber que ellos son portadores hasta que aparece un hijo afectado por la enfermedad.

La precisa anormalidad química en el gen responsable de la ataxia de Friedreich no se ha descubierto todavía. Ni hay prueba para identificar a los portadores o descubrir el ataxia de Friedreich en un niño antes del nacimiento.

¿Pueden esperar los pacientes recuperarse de esta enfermedad?: De vez en cuando la ataxia de Friedreich aparece se haberse detenido, y estas remisiones pueden durar de 5 a 10 años o mucho tiempo más. Sin embargo, en la mayoría de los casos la enfermedad tiene un caminar lento, pero firmemente progresivo. La mayoría de los pacientes está incapacitada seriamente aproximadamente en el plazo de 20 años desde el principio de los síntomas. La media de edad de vida era de 36 años, pero las modernas medidas de higiene y el cuidado del corazón han alargado la media de vida. Casi las tres cuartas partes de las muertes son debidas a deficiencia cardíaca.

¿Hay tratamiento para la ataxia de Friedreich?: Como para muchas otras enfermedades degenerativas del sistema nervioso, no existe ningún tratamiento específico. El ejercicio puede ser beneficioso, sobre todo para las personas cuya enfermedad es de inicio tardío y de progresión lenta. En caso excepcional, las abrazaderas pueden ser útiles para la caída del pie, y la fijación quirúrgica de una coyuntura por fusión de la articulación aparecida ("arthrodesis") puede ser de valor. Una buena, dieta normal debe seguirse. Algunas de las complicaciones de la ataxia de Friedreich, como la diabetes y un corazón débil, tienen tratamiento.

¿Qué investigación se está realizando?: The National Institute of Neurological and Comunicative Disorders and Stroke (NINCDS), una unidad de los Institutos Nacionales de Salud y la agencia dentro del Gobierno Federal con responsabilidad primaria para la investigación del cerebro, patrocinan investigaciones en varias formas de ataxia. NINCDS apoya estudios que abarcan el metabolismo de la enzima, investigaciones genéticas, y esfuerzos para encontrar animales en los que pueda inducirse experimentalmente las ataxias para estudiarse en laboratorios. La última meta de investigación de NINCDS es prevenir la ataxia de Friedreich a través del mejor conocimiento de cómo trabaja normalmente el sistema nervioso, y el descubrimiento del funcionamiento defectuoso específico que da lugar a este desorden. Varias organizaciones no-gobernamentales también apoyan la investigación, junto al servicio al paciente y a los programas educativos: 1) Friedreich's Ataxia Group in América. 2) National Ataxia Fundation. 3) Muscular Dystrophy Association.

5) - Me han dicho que tengo ataxia de Friedreich (FA), ¿debo someterme a una prueba del gen?: Sí. El gen responsable del FA se descubrió en 1996, por lo que las mutaciones (y los cambios asociados a los síntomas ya manifestados o no), simplemente está empezando a conocerse. Los datos preliminares sugieren que la diabetes y la enfermedad del corazón son más comunes en pacientes con amplias mutaciones (cambios). Si estos resultados son correctos, entonces una prueba del gen en FA no sólo puede confirmar el diagnóstico, sino también ayudar a elaborar un tratamiento médico. La prueba será más fiable dentro de un año o dos, ya que se dispondrá de un conocimiento más concreto.

6) – Un familiar próximo ha sido diagnosticado con FA, ¿debo someterme a una prueba del gen?: El FA es un tipo hereditario de ataxia recesiva. Eso significa que un hijo debe heredar los dos genes anormales de FA (una del padre y otro del padre, esa es la pareja de genes que transmiten cualquier carácter), para padecer FA. Ambos padres deben llevar un sólo gen del FA: de esa manera, están sanos pero son portadores del gen anormal, por eso son capaces de transmitir el gen de la enfermedad a algunos de sus hijos. Otros parientes, incluidos los hermanos y hermanas, tías, tíos, y abuelos de la persona con AF, pueden (o no), ser portadores de gen de FA. Los síntomas de FA casi siempre empiezan en la niñez o en la adolescencia, por lo que un pariente adulto sin los síntomas del FA es muy improbable que tenga los dos genes del AF. Sin embargo, los portadores de gen de FA no tienen ningún síntoma, y sólo una prueba del gen podría determinar si el gen anormal del FA está presente en sus células o no. Cualquiera que lleve un gen anormal del FA puede transmitirlo a sus hijos.

Una prueba del gen puede ayudar a un familiar de una persona con FA a saber con certeza si él o ella son portadores del gen anormal del FA, la prueba genética para los parientes de las personas con enfermedades recesivas (como lel FA), debe realizarse después de la consulta con un asesor genético: para que se entienda la prueba y sus posibles resultados, y, al tiempo, para que los resultados sean explicados con claridad a todos los miembros familiares interesados.

7) - Mi hijo tiene algún tipo de ataxia pero no sabemos qué tipo, ¿debe someterse a una prueba del gen?: Las causas de ataxia en la niñez son muy variadas ya que hay factores no genéticos. Un neurólogo pediátrico debe recopilar tanta información como le sea posible: historia, pruebas radiológicas y de laboratorio para que los condicionantes sean bien caracterizados. Si, tras esto, se han eliminado muchas otras posibles causas, entonces la prueba del gen para FA o para A-T podría ser apropiada.

Resumen de pruebas genéticas: Las pruebas del gen están disponibles para SCA1, SCA3, DRPLA, Ataxia de Friedreich, y Ataxia-telangiectasia. Las pruebas del gen pueden ayudar a confirmar el diagnóstico de uno de estos cinco tipos de ataxia. Las pruebas del gen pueden determinar si una persona tiene un gen para uno de estos cinco tipos de ataxia, aun cuando la persona no tenga ningún síntoma. Para una enfermedad recesiva (FA, A-T), esto se llama prueba de transporte (carrier testing). Para una enfermedad dominante (SCA1, SCA3, DRPLA), esto se llama prueba de predicción (predictive testing). Las pruebas del gen no dicen cuando comenzarán los síntomas de la ataxia, y los resultados de prueba del gen no cambian su tratamiento. Un asesor genético puede ayudarle a comprender mejor las pruebas del gen y si una prueba del gen es en este momento apropiada para usted. Cuando se descubran nuevos genes, las nuevas pruebas del gen estarán disponibles. Consulte con su médico, asesor genético, o con la Fundación Nacional de Ataxias para averiguar si las prueba son apropiadas para usted.

Desde el descubrimiento del gen del FA es posible realizar un diagnóstico con precisión mediante un análisis de ADN. Antes no era así. Muchos de los presuntos ;-) FAers teníamos un diagnostico entre interrogantes porque el neurólogo no se atrevía a precisar ante la posibilidad de equivocarse. Yo mismo tengo un diagnostico largo y enrevesado: "Heredodegeneración de SNC (sistema nervioso central). Cuadro compatible con la ataxia de Friedreich". Y he dicho tengo, porque aún estoy pendiente de recibir los resultados de la prueba. Y no me sorprendería en absoluto que mañana me dijesen que yo no tengo FA. Pero en fin, llámenla Pepa, o llámenla Josefa, o Josefina, que es más fino ;-) , a mí nadie me quitará mi ataxia.

Muchos de nosotros hemos conocido los primeros síntomas del FA en la adolescencia o en la juventud o, incluso, hay algunos que no los han conocido hasta muy cerca de los 30 años ("late onset" o iniciación tardía). Sin embargo, todos nosotros sabemos que en numerosos casos, los primeros síntomas aparecen en la niñez (iniciación temprana). Es fácil adivinar y comprender la congoja de ambos padres cuando uno de sus primeros hijos es diagnosticado con FA en edad infantil. La duda de si los otros hermanos habrán heredado también el gen del FA en calidad de ser afectados en el futuro, tiene que ser una incertidumbre atroz capaz de atormentar a cualquier padre y borrar la serenidad de su vida. Esa incertidumbre concluiría con una simple extracción de sangre a los niños y un posterior análisis en laboratorio. Pues a pesar de ser tan simple y aparentemente fácil, no se recomienda realizar dicha prueba a niños que aún no hayan desarrollado síntomas de padecer FA.

Médicamente desconozco la razón de tal recomendación negativa. Para un profano en la materia médica, como yo, no pueden existir dudas sobre la autenticidad de los resultados. Si la prueba no ofrece dudas para un adolescente o para un niño con síntomas, tampoco puede ofrecerlas para un niño sin síntomas. ¿Entonces qué?. Desde el punto psicológico, sí hallo las razones que no encuentro desde el punto de vista médico. A un niño se le puede dañar psicológicamente si antes de desarrollar los síntomas ya se sabe que padecerá FA y comienza a recibir un trato como enfermo. Trato, que no tratamiento. Son dos cosas muy distintas: porque el tratamiento no es posible. Esa es la diferencia.

En cualquier otra enfermedad nos hablarían de prevenir y de efectuar un diagnóstico precoz para atajar el problema cuanto antes. Aquí no. Hablamos de ataxia. Cuanto más tarde se entere un enfermo... mejor para él. La ataxia, para nuestra desdicha de atáxicos, hasta hoy y de momento, es una de esas vergüenzas que recuerdan a la medicina que su pretendida grandeza no es tal.

El FA es una enfermedad hereditaria debido a un defecto de tipo específico en el cromosoma 9 y gen X25. FA, FRDA, y ataxia de Friedreich, son una misma cosa. FA son las iniciales de Friedreich ataxia usadas a nivel popular en los países de lengua Inglesa. FRDA es la denominación utilizada por los científicos. Y FAers es una forma simplificada de aludir a los atáxicos afectados por la ataxia de Friedreich.

Siendo un afectado por la ataxia de Friedreich, puedo comprender perfectamente la enorme dificultad de los neurólogos a la hora de informar a un paciente, o a su familia, de padecer FA. Aunque esta dificultad no sólo está en el caso del FA, sino de cualquier otra división de las ataxias. ¿Qué decir? ¿Cómo decirlo? No lo sé. La ciencia tiene muy poco que decir: casi nada. Se debaten en discutir si la ataxia es un conjunto de síntomas, o es una enfermedad. Sin solución. Hoy por hoy es incurable. Poco a poco vamos rompiendo tabúes (hace años se nos escondía como si fuésemos producto de una maldición del cielo) y si hoy no podemos atacar al origen de una ataxia hereditaria, sí podemos combatir los síntomas e intentar que la progresión degenerativa sea lo más lenta posible y elevar la calidad de vida de los afectados.

Y volviendo a las preguntas anteriores, yo no soy neurólogo, ni tampoco psicólogo... únicamente soy un paciente con FA. No sabría responder. En cualquier caso diría que la información idónea a recibir, dependería de cada persona a informar: No es lo mismo contar la cruda realidad a un adolescente de 14 años que a sus padres. Aún así, yo me pregunto si los secretos existen, o toda persona se informará de una manera o de otra, tal vez peor. Tampoco parece igual informar a un optimista que a alguien propenso a las depresiones, pero este último, con el paso del tiempo, se lo figurará, y para él será peor sospechar que saber. ¿Y los derechos? Posiblemente toda persona tenga derecho a tener un conocimiento para poder adaptar la vida a sus futuras posibilidades. Este es un problema de difícil solución.

Comentando casos personales con afectados, se oyen numerosas críticas a la hora de informar al paciente: La mentira que conduce a la sospecha... el secretismo que conduce a buscar información en una enciclopedia de enfermería... la desatención del neurólogo que mira su reloj constantemente y alude a una reunión para quitarse un problema de encima... la presunta amabilidad del Doctor que te va empujando hasta la puerta de la consulta... los sospechosos altibajos de interés por tu problema... la euforia de Doctores que creen tener soluciones de curación y acaban en desilusión... y pronósticos irreales de muerte hechos a la ligera como si fuese una predicción del tiempo para los próximos días... etc.

En cualquier caso yo quiero romper aquí los tabúes de generalizar. Es completamente falso que un FAer muera a los 30 años con diabetes y depresiones y víctima de una miocardiopatía. Informaciones de este estilo son fáciles de hallar en enciclopedias, e incluso yo lo he oído por la televisión. Hace algunos meses, por mediación de otra persona con E-mail, se dirigió a mí un padre a cuya hija le habían diagnosticado FA. Yo le envié la dirección y el teléfono de la Asociación de Ataxias hereditarias de su Comunidad Autónoma. Este Señor estaba tan asustado que me respondió que había estado un vez en la Asociación, pero no había hallado fuerzas para volver por allí. En primer lugar, dentro de un tipo de ataxia, están descritos un conjunto de síntomas clásicos, pero eso no quiere decir, ni mucho menos que esos síntomas afecten a todos los componentes del grupo, sino solamente a un porcentaje. Hasta hace bien poco, calificar a alguien dentro de un grupo de ataxias, casi se realizaba a ojo de buen cubero. Hoy los análisis del ADN permiten una clasificación más exacta: bastante exacta. No del todo, pues hasta se hacen divisiones entre FA típico y FA atípico, o iniciación temprana e iniciación tardía. A la vez, a través de los análisis del ADN se sabe que cada afectado tenemos unos números orientativos que pueden indicar nuestro grado de afección. Es decir un atáxico puede tener un grado pequeño de ataxia, y otro atáxico un grado elevado. En cualquier caso, son números solamente orientativos, porque cada persona es un ser individual y reacciona de muy diversas formas ante la enfermedad. Unos atáxicos encontrarán mayor resistencia que otros a los síntomas propios de su enfermedad, y unos atáxicos encontrarán menos complicaciones exteriores a su ataxia que otros debidas a la debilidad producida por la enfermedad, sin contar los riesgos añadidos de padecer otras enfermedades, como cualquier otro ser humano..

A finales de 1997, Wendy (un mujer de USA, madre de Katie, una joven FAer de 19 años) propuso en INTERNAF una encuesta sobre la situación de los FAers. INTERNAF es un foro de Internet que gira en torno al tema de la ataxia. Respondimos 45 FAers. La encuesta no parece significativa al estar realizada a través de un medio tan selectivo como Internet: Es fácil suponer que las personas en edad infantil o adolescente tienen un menor grado de acceso a este medio... que quienes por su grado de degeneración ya no les está permitido efectuar una respuesta, tampoco figurarán en la encuesta... o que a través de Internet podría reflejarse en FAers una media cultural superior a la realidad... o que en países como España el Internet es menos popular que en USA y Canadá, lo que JAMÁS significa que en estos países exista un mayor porcentaje de atáxicos respecto a la población total. Sin embargo, sí podemos utilizar la encuesta para romper esquemas preconcebidos y ver con claridad que no es posible generalizar, pues existe gran diversidad en cuanto a edades y grados de afección de la enfermedad.

23/1/1998. Desde Wendy. Estimados amigos: Hace varios meses, pedí a muchos de ustedes participar en un estudio con respecto a la Ataxia de Friedreich. Yo lo siento: me ha tomado mucho tiempo extraer unos resultados generales para ustedes. Yo tenía un problema con mi formato al ser Macintosh e intento encontrar una forma de desplegar la enorme cantidad de información compartida conmigo. He buscado el consejo de otras personas más expertas en estas áreas, y ellos están trabajando ahora.

Yo he pensado que éste podría ser un buen tiempo para desplegar resultados provisionales sin esquema específico. Repasando las respuestas en conjunto, hay muchas observaciones interesantes (*). 45 personas respondieron a las preguntas de este estudio. No todos ellos contestaron a todas las preguntas. Yo he calculado los resúmenes siguientes. (Hay que tener presente, que el grupo de contestantes es de 45 personas).

"¿Le han realizado a usted la prueba del ADN para probar el FA?". Solamente han respondido afirmativamente 19. "¿Sabe usted el número de repeticiones en la expansión?". Repeticiones variadas de "la mutación del punto" y 1000 repiten, 125 y 750, 280 y 280 a como alto como 1200 y 1200 (con muchas variaciones).

"¿Cuántos años tenía usted cuándo le diagnosticaron FA?". Las edades son de 5 años a 43: 7 personas eran diagnosticadas a la edad 10, un total 25 personas fueron diagnosticadas a la edad 20, 11 personas más a la edad de 30. Y sólo 2 han sido diagnosticados después de los 30 años. "¿Edad actual?". Las edades de los contestantes estaba entre 5 y 61 años. "¿Hay otras personas en su familia con FA?". 16 personas han conocido a los parientes con FA. De ellos, 12 mencionaron que esos familiares eran hermanos. "¿Cuál fue la primera indicación de que había un problema?". En general, la coordinación pobre era el indicador.

"¿Tiene usted problemas de corazón?". 19 personas dijeron que sí. "¿Y problemas de diabetes?". 2 dijeron que sí a los problemas de diabetes, 2 intolerancia al azúcar e hipoglicemia. "¿Dificultades de visión?". 21 personas dijeron sí. De éstas, 13 mencionaron el nistagmus o visión nerviosa. "¿Dificultad en el habla?". 33 dijeron que sí, la mayoría se refirió al habla dificultosa y con lentitud. "¿Otros problemas?". 8 personas mencionaron la escoliosis. También fueron frecuentemente mencionado problemas de urinarios/vejiga, de ahogo, fatiga, depresión y reflujo. "¿Necesita usted ayuda para caminar?". 38 dijeron sí. "¿Qué ayuda para caminar utiliza usted?". 29 sillas de ruedas del uso y/o sillas de baterías.

"¿Ha asistido usted a la Universidad?". 29 están o han estado en Universidad. 7 contestantes están por debajo de los 18 años. "¿Qué estudios ha realizado?". Los estudios eran muy diversos (pero no limitados) aeronáutica, empresariales, informática, diseño, periodismo, leyes, medicina, y psicología. "¿Trabaja usted?". 15 respondieron que sí.

"¿Es usted soltero o casado?". 11 están casados. "¿Tiene hijos?". 8 tienen hijos. "¿Vive usted independientemente?". 25 dijeron sí. "¿Vive con la familia o con amigos?". La mayoría vive con familia. "¿Requiere usted ayuda diariamente?". 21 tienen necesidad de alguna ayuda diaria. "¿Quién le proporciona ese cuidado?". La familia proporciona este cuidado a la mayoría, y las PCAs a otros (CAMFs en España).

"¿Tiene usted seguro de salud?". 39 contestaron que sí. "¿Qué tipo de seguro de salud?". Varios tipos de seguro, incluso "el medicaid", "el medicare" (seguros americanos), la Seguridad Social, y seguros privados. "¿Toma usted cualquier medicación para el FA?". 29 dijeron sí. "¿Cuál es esa medicación?". 18 mencionaron NAC (N-acetylcysteine), también se mencionaron vitaminas y suplementos, varias medicaciones para el corazón, antidepresivos y otros. "¿Ha visto usted algún resultado de tomarlo?". Las respuestas fueron de "no resultados" a "la remisión". No obstante, muchos informaron de un aumento de fuerza o de energía, disminución del nistagmus, y una mejora en el habla. "¿Participa usted en cualquier ejercicio físico o terapia?". 19 dijeron sí. Las actividades listadas incluyen: natación, "stretching", y caminar.

Doy las gracias a quienes han participado. Yo pienso que esto es realmente interesante, sobre todo para aquéllos que son diagnosticando, ahora: Documentarse sobe la firmeza y diversidad dentro de la familia del FA y ofertas de esperanza. Si a cualquiera de ustedes le gustara ser oído aún, escriba a mi E-mail, y yo estaré encantada de recoger más información para añadir a la que ha sido recogida hasta ahora. En el futuro habrá una nueva presentación hecha con toda la información (excluyendo los nombres de los participantes). Esta información también estará disponible para quienes investigan en FA. Yo les mantendré a ustedes informados. Abrazos. (Wendy).

Desde que en enero de 1997 entré en Internet y un mes después en INTERNAF,. me han llegado bastantes cartas de atáxicos y de familiares de atáxicos de España y de Hispanoamérica relacionadas con la ataxia. Algunas de estas cartas pudieran parecer tontas a primera vista y escritas desde un desconocimiento total de la ataxia... y sin embargo, son tan simples como un calco (casi una fotocopia) de las experiencias que yo mismo he vivido... Los firmantes caen en las mismas trampas que yo que he caído y quieren cometer las mismas torpezas que yo y mi familia hemos cometido. ¿Más comprensión?. Citaré el contenido de tres de esas cartas sin citar nombres ni detalles. Si fuese explícito podría vulnerar la intimidad y dar lugar a una identificación con el correspondiente agravio para el remitente.

La primera no es una carta, sino un conjunto de cartas. Es de una mujer Española (no atáxica) que me pide información para un cuñado con una ataxia cuyo tipo aún no está identificado. Por sus explicaciones yo deduzco que se trata de una ataxia recesiva del tipo FA. También deduzco que ellos son nuevos en la materia y le advierto que se informen bien, porque una ataxia puede llegar a ser muy dura y dañar psicológicamente al paciente si él obtiene información repentina ajena a su propia realidad. Yo les doy el teléfono de la Fundación Adriana de Luz Caballer con la recomendación de solicitar información. Para mi sorpresa, después de varías cartas, ella me dijo que gracias, que, aunque ella no era de esa opinión, los hermanos del enfermo habían decidido cerrar el asunto.

¿Por qué me va a extrañar? ¡Si yo también he visto mi caso cerrado durante muchos años! Pero eso no conduce a ningún lugar positivo. La ataxia acaba convirténdose para la familia en un tabú. Su nombre está maldito y la palabra ataxia ni siquiera se pronunciará en la familia. ¡Tonterías!: Nadie puede borrar nada por más que lo intente, y el atáxico de esa forma vivirá su ataxia en medio de la soledad y de la incomprensión.

Durante siglos, una enfermedad hereditaria, como la ataxia, era tenida como una maldición del cielo que había que esconder. Y como el dicho afirma que los trapos sucios se lavan en casa, pues... Jean Claude Saint-Jean (FAer de Canadá) habla en uno de sus libros de una atáxica confinada por sus padres que, como consecuencia, aparentaba mucha más edad de la que realmente tenía. ¡Pero que trapos sucios ni qué cuernos!. Ya sabemos todos qué es una ataxia y sabemos con toda exactitud que aquí no existen culpables y no hay absolutamente nada que esconder. Al contrario. Un atáxico necesitará en su vida mucho apoyo familiar, y nunca se le podrá dar apoyo si se ha convertido la ataxia en un tabú. Si la familia se avergüenza, hará daño al atáxico, porque él también se avergonzará de sí mismo. Y si la familia quiere esconder la ataxia, el atáxico se sentirá culpable de causar ese lío, incomprendido, acomplejado, y sin ánimos de nada, como un estorbo.

La segunda carta es de un FAer de Hispanoamérica. Este chico interpreta mal y se confunde con una pregunta que suelen hacer los neurólogos antes del primer diagnostico. En una mala interpretación, él culpa del FA a sus padres por ser primos entre sí. Y añade que: "bueno, ellos no son culpables por su escasa cultura".

En un inicio y con el fin realizar un diagnóstico y hacer una división primaria para el tipo de ataxia del paciente, el neurólogo hace dos preguntas al presunto atáxico hereditario: ¿Ha conocido otros familiares antecesores con ataxia?. Si la respuesta fuese afirmativa, estaríamos ante una ataxia hereditaria de tipo dominante. Si la respuesta fue negativa, añadirá una segunda pregunta: ¿Sus padres tienen algún parentesco aunque sea remoto?. Si la respuesta a la anterior pregunta fue "no" y a la segunda "sí" podría ser significativo de padecer una ataxia hereditaria de tipo recesivo. Significativo, pero jamás determinante.

Pero el neurólogo se olvida de que los paciente y sus familias no tienen ni puñetera idea de lo que allí se está diciendo. El neurólogo sigue con su rollo sin explicar nada... como si los demás tuviesen obligación de saber tanto como él. Y pasa lo que pasa... llegan las confusiones. Yo recuerdo que tras el diagnóstico durante algún tiempo, mis padres andaban con mutuo recelo culpándose mutuamente del desbarajuste que estaba ocurriendo, pues éramos dos hermanos los afectados. Aunque entonces nosotros no lo sabíamos, esto era una solemne tontería propia de quien oye campanas y no sabe dónde. Esto ocurría porque nadie se había molestado en dar una mínima explicación. Un FA conlleva un gen defectuoso del padre y otro gen defectuoso de la madre. Eran los dos los portadores, pero ninguno de los dos es culpable de ser portador, como yo tampoco soy culpable de ser afectado. Y reconozco que mientras hemos querido mantener la situación en secreto, los tres (o los cuatro, también mi hermana), nos hemos fabricado nuestra propia culpabilidad: inexistente... pero culpabilidad.

Y antes he dicho significativo, pero no determinante, porque en el FA existe una combinación de genes de ambos progenitores: Se puede pensar que si el un progenitor es portador, el otro, al ser de la misma familia, es probable que también lo sea. Pero no es determinante, porque puede suceder todo lo contrario, que un progenitor sea sano y el otro, al ser de la misma familia, también sea sano. No parece recomendable un matrimonio entre familiares, pero de ahí a culpar a esa cuestión de producir un FA, va un abismo. Mis padres no son familia entre ellos, y somos dos FAers de cuatro hermanos. Sin embargo, entre mis tíos sí hay un matrimonio entre primos, y sus tres hijos son completamente sanos.

La tercera y última carta es de un amigo que me cuenta de otro amigo que está intentando esconder su FA. Yo comprendo que esta persona aludida esté en situación de rechazo, porque, corto o largo, todos los atáxicos hemos pasado por ese periodo. Yo sé que no es fácil razonar nuestras propias actitudes y menos cuando nuestra mente no está para razonar. Es como si una fuerza negativa superase nuestra propia voluntad. Confieso que es un error donde yo también he caído, pero de mi experiencia sé que me hecho daño a mi mismo.

Bien, los síntomas de un FA son imposibles de ocultar. Es inútil intentar guardar las apariencias. Además es absurdo, porque nuestra vida es la que nosotros vivimos, jamás puede ser la que los demás piensen que nosotros vivimos. Siempre es mejor pasar por enfermo, que pasar por torpe e incapaz... siempre es mejor pasar por enfermo, que por borracho. Quien se ríe de un borracho, desconoce el tema del alcohol y le falta comprensión... pero quien se burla de un enfermo tiene menos cerebro que un mosquito porque no ve más allá de sus narices y no sabe ni siquiera pensar que mañana él puede hallarse en peores circunstancias.

Hace dos años una amiga FAer de Zaragoza me comentaba que ella y su hermano (también atáxico) en un periodo preliminar a la utilización de la silla de ruedas, llevaron una muleta. Y en su comentario añadía: "casi no nos servía como apoyo, pero, por lo menos, la gente sabía que éramos minusválidos y no nos trataba como borrachos o drogadictos". ¡Cuánta sabiduría!. Para mí ya era tarde para aprender porque aquella etapa ya pasó hace muchos años para mí, pero utilizar entonces una muleta me habría ahorrado numerosos disgustos y numerosas lágrimas...

MDA, Massimo Pandolfo y Sanjay Bidichandani del Colegio de Medicina de Baylor Houston llevaron un equipo que identificó dos tipos de mutaciones en un cromosoma del gen 9 que puede llevar a la ataxia de Friedreich. La enfermedad, que normalmente comienza en la adolescencia, causa pérdida progresiva de coordinación y debilidad en las piernas, con dificultades para caminar y hablar. Los problemas de corazón son corrientes, y la diabetes afecta al 10 por ciento aproximadamente de los casos.

La ataxia de Friedreich es una enfermedad recesiva y significa que para producir síntomas son necesarios los genes defectuosos de ambos padres. El equipo de Pandolfo encontró códigos con respecto a una pequeña proteína llamada "frataxin", hallada en los tejidos afectados por la enfermedad. Los investigadores no saben todavía lo que hace exactamente, pero se ha mostrado como una proteína fundamental encontrada en formas de vida más bajas.

En casi todos los pacientes estudiados, la mutación genética es del tipo conocido como una "repetición expandida de tresillo", un cordón de tres "nucleotides" (unidades de ADN) ha repetido en numerosas ocasiones. Algunos pacientes tenían un tipo diferente de defecto del gen en uno de sus genes del frataxin. Llamado "una mutación del punto," este tipo de defecto involucra la substitución de un "nucleotide" por otro en el código de ADN. Si el problema en la ataxia de Friedreich es una carencia de frataxin, podrían desarrollarse terapias para la recuperación de esta proteína.

El descubrimiento del gen del FA ha significado que puede realizarse una prueba de ADN para confirmar el diagnóstico clínico de FA. Estas pruebas también han demostrado que el FA tiene un espectro mucho más amplio de los síntomas que se pensó en un principio. Numerosas personas con un diagnóstico clínico de SCA han dado positivo en la prueba para el FA en el tiempo en que la prueba ha estado disponible. Se aconseja a las personas con SCA desconocido o con Ataxia Esporádica, buscar un diagnóstico en la prueba de ADN del FA, puesto que el FA es un desorden recesivo y puede ocurrir sin la historia familiar de la enfermedad.

1996 puede haber sido el año del despegue en la investigación de la Ataxia de Friedreich, pero los desarrollos que se están realizando en 1997 prometen ser aún más excitantes. Con el descubrimiento del defecto molecular en FRDA ^A ahora tenemos herramientas para comprender por qué se desarrolla la enfermedad y esto da alguna esperanza para encontrar terapias en el futuro.

Nos llevó 8 años encontrar el gen responsable de la FRDA en colaboración con el grupo de Massimo Pandolfo. Los genes están hechos de ADN ^N, son el sustrato de la información hereditaria y codifican las proteínas. Pero no todas las partes del gen hacen esta función; hay también secuencias no codificantes (intrones) entre las partes codificantes (exones). Lo que encontramos hace un año fue que el gen de la FRDA es un pequeño gen compuesto por cinco exones. Había alguna controversia de si el gen de la FRDA es realmente tan pequeño. Algunos eran de la opinión de que el gen próximo, más grande, llamado STM7 formaba parte también del gen de la FRDA. Ahora se ha resuelto la controversia, por la demostración de que el gen de la FRDA y el STM7 son realmente distintos.

La principal mutación en la FRDA: ¿Qué es lo que está equivocado en los genes de los pacientes de FRDA?. Casi todos los pacientes tienen una secuencia anormalmente larga en el primer intrón de sus dos genes. Esta secuencia es una repetición de tres letras: GAA. Los individuos normales tienen de 7 a 30 repeticiones. Los pacientes pueden tener de ¡100 a 1.300 repeticiones!. La mayoría de las ataxias dominantes están causadas por repeticiones anormalmente largas en los genes. Pero estas repeticiones son más pequeñas, tienen siempre el triplete CAG y siempre ocurren en la parte codificante del gen (el exón). Esto causa que la proteína codificada contenga una expansión de glutamina (llamada expansión de poliglutamina) que es tóxica para algunas células neuronales. En la FRDA, la expansión por repetición está en la parte no codificante del gen. Por tanto la proteína derivada, bautizada como frataxina, no resultará alargada pero sí dramaticamente reducida en cantidad. Hay una correlación entre el número de repeticiones y la cantidad de frataxina residual y por tanto de la severidad de la enfermedad. Los pacientes que tienen solamente de 100 a 400 repeticiones del triplete GAA comenzarán su enfermedad más tarde y resultarán menos afectados. Con la identificación de la principal mutación, ahora es posible la determinación de portadores. Sin embargo, la frecuencia de portadores en la población europea es baja (1/100), aunque no despreciable. Ahora podemos investigar a los parientes de los afectados y sus esposas y conocer exactamente el riesgo de tener hijos afectados.

El origen de la mutación: En la mayoría de los casos los padres portan la mutación de la expansión del triplete GAA en uno de sus cromosomas. En raros casos, los padres de un niño afectado tienen un número de repeticiones que no causa la enfermedad. A esto se le llama premutación: la secuencia es demasiado grande para ser normal y estable, pero demasiado pequeña para causar la enfermedad. Las expansiones grandes derivan de estas premutaciones, ocurridas en la mayoría de los casos varias generaciones antes. Adicionalmente, las premutaciones provienen de repeticiones situadas en el borde superior de los alelos normales (llamados alelos normales "grandes") y este proceso sigue siendo lento. Hemos encontrado que los individuos que portan un alelo normal "grande" descienden de un único ancestro que vivió hace varios miles de años y en el que se produjo por primera vez la mutación de alelo normal "pequeño" a alelo normal "grande". Este ancestro era una persona de origen caucasiano (indoeuropeo) debido a que ni la FRDA ni los alelos normales "grandes" se encuentran en el lejano este asiático, por ejemplo.

Lugar de expansión del gen de la FRDA: Como se ha dicho antes, la FRDA está causada por la ausencia o reducción dramática de frataxina. Para comprender cómo esta ausencia causa la enfermedad, hay que comprender su función. Para esto, analizaremos primero dónde (en qué tejido) se expresa el gen de la frataxina. En los humanos, el gen de la frataxina se expresa en el corazón, hígado, músculos y páncreas, pero no en el cerebro. Se realizó un análisis más preciso en tejidos de ratones, por razones de disponibilidad de tejido, pero conociendo que hay alguna diferencia entre los tejidos humanos y los de los ratones. Se ha visto que en el sistema nervioso hay una expresión prominente en las raíces dorsales de los ganglios de la médula espinal. Esto explica no solamente la masiva neurodegeneración que se ha visto en las raíces dorsales de los ganglios sino también la que se produce en las columnas posteriores de la médula espinal y de los nervios periféricos de los pacientes de FRDA, ya que estas estructuras contienen los axones (conductores neuronales) de las neuronas localizadas en las raíces dorsales de los ganglios. Otras estructuras neuronales que se sabe que están afectadas en la ataxia de Friedreich, tal como los tractos piramidal y espinocerebelar de la médula espinal no expresan el gen de la frataxina a un nivel detectable por nuestra técnica. Esto puede indicar diferencias entre los tejidos humanos y de ratón o el hecho de que la degeneración de estas estructuras es un evento secundario. Encontramos también expresión en las neuronas de la capa granular del cerebelo, lo que puede explicar parte de los síntomas cerebelares. La expresión tan alta en el corazón explica la cardiomiopatía hipertrófica. Hemos encontrado también expresión en varios tejidos de los que no se conoce que estén afectados en la FRDA, tal como hígado, músculos, timo y en la grasa marrón (capa de los recién nacidos). Esto indica que la frataxina tiene una función más amplia que la sugerida por los lugares en que se localiza la enfermedad. Una posible explicación a esta discrepancia es que solamente los tejidos que contienen células no susceptibles de dividirse, tal como las neuronas y los cardiocitos (células del corazón), expresarán la enfermedad ya que estas células no serán reemplazadas cuando mueren.

Función de la frataxina: ¿Qué está haciendo la frataxina en todo este tipo de células?. Primero, la frataxina es una pequeña proteína de 210 aminoácidos (los bloques con los que se construyen las proteínas), que existe también en muchos organismos vivos tal como el "round worm", la levadura de panadero y también en algunas bacterias, lo que indicaría una función muy vieja para esta proteína. Segundo, la frataxina está presente en las estructuras subcelulares llamadas mitocondrias, que son la planta de energía de las células. Nosotros desarrollamos anticuerpos contra la frataxina, como una herramienta para detectar esta proteína. Usando estos anticuerpos, hemos encontrado que la frataxina está asociada con las membranas mitocondriales (la envoltura de la mitocondria). Se obtuvo una primera pista de la función de la frataxina analizando la contraparte de la levadura de panadero, o más exactamente, la parte mutante de la frataxina homóloga (trabajo de los grupos de J. Kaplan (Salt Lake city), F. Foury (Louvain la Neuve) y R. Wilson (Philadelphia). La levadura mutante tiene una enfermedad mitocondrial causada por una dramática acumulación de hierro en la mitocondria. Se conocían, pero se pasaron por alto, depósitos de hierro granular en los tejidos del corazón de los pacientes de FRDA.

Papel del hierro en la mitocondria: Como se ha dicho más arriba, la mitocondria es la planta de energía de las células. Genera el combustible universal de las células vivas, una molécula llamada ATP ^P. Esquemáticamente, esto se logra por el transporte de electrones, provistos por los alimentos tal como el azúcar y los lípidos, bajo un gradiente electroquímico a lo largo de la membrana mitocondrial hasta el oxígeno para producir agua. Las proteínas complejas que posibilitan el transporte de electrones contienen el hierro necesario para esta función. Sin embargo, un exceso de hierro es dañino para la mitocondria, ya que los electrones escaparán del complejo proteínico demasiado pronto y oxidarán el oxígeno a una forma tóxica (los llamados radicales libres, tal como el ión superóxido: O₂). También, el hierro en exceso convertirá los iones superóxido en una forma aún más tóxica llamada radical hidróxilo (OH), que causará un daño irreversible. El grupo de A. Röting y p. Rustin (del Hospital Necker de París) ha encontrado que en biopsias de corazón de pacientes de FRDA, enzimas conteniendo hierro, tal como las que intervienen en los complejos de transporte de electrones, son parcial o totalmente inactivadas, presumiblemente por un exceso de iones superóxido a los cuales son muy sensibles. Todo esto aporta puntos de tensión oxidativa (producción de radicales libres) que se ha revelado como el mecanismo de la enfermedad.

Similitudes con otras enfermedades neurodegenerativas: Otras enfermedades neurodegenerativas, la forma familiar de ELA (Esclerosis Lateral Amiotrófica), son causadas por la mutación de la superóxido-dismutasa, la enzima responsable de la inactivación de los iones superóxido. Esto sugiere otra vez un mecanismo neurodegenerativo por tensión oxidativa. Más parecida a la FRDA es la ataxia debida a la deficiencia de vitamina E (AVED) que a menudo es clínicamente confundida con la FRDA. El papel mejor conocido de la vitamina E es como antioxidante de la membrana, actuando por la inactivación de los radicales libres. Se ha visto que la similitud clínica de la FRDA y AVED está causada, respectivamente, por un exceso de producción de radicales libres y por una reducción de la inactivación de radicales libres. No sabemos cómo la falta de frataxina causa acumulación de hierro en la levadura –y presumiblemente también en los pacientes, aunque probablemente en menor medida- ya que nuestro conocimiento es pequeño todavía acerca de la pérdida y ganancia de hierro mitocondrial. Este hecho es el centro de nuestro trabajo presente.

Perspectivas de tratamiento: ¿Podría desarrollarse un tratamiento para eliminar el hierro de la mitocondria?. Una posibilidad apuntada por los doctores J. Kaplan y M. Pandolfo es el uso de quelatos de hierro para desplazar el hierro fuera de la mitocondria. Sin embargo tanto la levadura mutante como los estudios de las biopsias de corazón de los pacientes sugieren que el citoplasma (el medio en el que flota la mitocondria) tiene el hierro agotado. Está también por ver si los quelatos de hierro tendrán efectos beneficiosos sobre el hierro mitocondrial y no agravarán el agotamiento del hierro citoplasmático y causará una deficiencia general de hierro. Una aproximación alternativa estaría en la detoxificación de los radicales libres con moléculas antioxidantes, de las cuales existen muchas. Quizá sea útil una combinación entre estas dos aproximaciones. Dada la diversidad de posibilidad de posibles protocolos terapéuticos sería extremadamente valioso tener un animal modelo de la FRDA, en orden a ensayar rápidamente cada aproximación, con la mayor eficiencia y el mínimo de efectos secundarios. Un modelo de ratón así está siendo elaborado en nuestro laboratorio actualmente.

La ataxia de Friedreich es el ataxia hereditaria más corriente y con frecuencia está asociada con perturbaciones metabólicas de glucosa. Esta enfermedad autosómica recesiva es causada por la expresión disminuida de una proteína mitocondrial, frataxina, puesta en código por el gen X25. El "Homozygous" expansión de repetición GAA en el primer intron del X25 inhibe la expresión de la frataxina y está asociada con la enfermedad clínica. Nosotros evaluamos si las expansiones del "heterozygous" de la repetición de triplete en la frataxina del gen X25 pueden asociarse con NIDDM (No Insulina de la Diabetes Dependiente Mellitus) en dos poblaciones genéticamente distintas: uno en Alemania (n = 358) y otra en EE.UU. (n = 292), utilizando una cadena "polymerase" basada en reacción de ensayo. Mediando expansiones (10 a 36 repeticiones), qué son más largas de lo normal pero no son suficientes para la aparición del fenotipo de la ataxia, se ha encontrado en el 24,7 y el 27,3 por ciento de estas dos cohortes de NIDDM, comparados con el 7,6 y el 6,3 por ciento emparejado el control de la materia (ambos P <0.001). Las proporciones de desigualdades eran 3,36 (95% CI 1.72-6.55) para el grupo alemán y 4,01 (2.08-7.74) para el grupo americano. Por consiguiente, nosotros concluimos que el polimorfismo repetición GAA - X25/frataxina está asociado con NIDDM en una frecuencia más alta que cualquier otra mutación descrita hasta ahora. Se necesitan estudios extensos aclarar el posible papel de la frataxina en la patogénesis de NIDDM.

La Ataxia de Friedreich: La historia de la ataxia de Friedreich ilustra cuántas áreas de investigación clínica y básica pueden venir juntas de maneras inesperadas. En este raro desorden, la investigación involucra la neurociencia, genética, medicina clínica, biología molecular, e incluso ha convergido la biología de levadura y de bacterias. Los hallazgos ofrecen intuiciones a la biología básica y a muchos otros desórdenes, e ilustran la importancia de la comprensión del mecanismo de la enfermedad para descubrir tratamientos.

La ataxia de Friedreich es una enfermedad multi-sistema: La ataxia de Friedreich es una enfermedad progresiva que afecta el sistema nervioso, al corazón, y al páncreas. La enfermedad aproximadamente afecta a 1 por cada 50.000 personas, o varios miles en los Estados Unidos. La ataxia hace referencia a la pérdida de coordinación, un caminar inseguro, habla enlentecida, y otros síntomas que normalmente aparecen entre las edades de 5 a 15 años. Estos síntomas reflejan la muerte neuronal en ciertas partes del sistema nervioso. En el futuro la mayoría de los afectados experimentará un agrandamiento del corazón y pérdida progresiva del control muscular que lleva a la incapacidad motora y a la necesidad de utilización de una silla de ruedas. Por lo menos del 10 al 20 % desarrollan diabetes mellitus o intolerancia a los hidratos de carbono. La ceguera y la sordera también son corrientes. La mayoría de las personas jóvenes afectadas con esta enfermedad muere en la temprana madurez.

Genética: La ataxia de Friedreich se hereda recesivamente; es decir, una persona solamente es afectada por la enfermedad cuando él/ella heredan genes defectuosos de ambos padres. Aproximadamente 1 de cada 90 personas de linaje europeo portan el gen de la enfermedad y la mayoría de ellos no lo sabe. En 1996, un grupo internacional de científicos, con la cooperación de pacientes y familias con Friedreich y sus médicos, identificó el gen, lo clonó, y descifró su secuencia. El gen (llamado X25) lleva las instrucciones para producir una proteína que, previamente, no se conoció. La proteína fue llamada frataxina.

Repetición de triplete: La naturaleza del defecto en el gen para la frataxina era una sorpresa. Simplemente en los últimos años, un nuevo tipo de defecto genético, llamado repetición de expansión de triplete, se descubrió en varias enfermedades del cerebro. El defecto genético en la ataxia de Friedreich es una nueva vuelta en este tema. Las cuatro posibles cartas del código de ADN especifican los 20 bloques en construcción de aminoácido de proteínas usando tres-carta "palabras" es decir, tres secuencias de la carta del código ADN para cada aminoácido. En la expansión de repetición de triplete, se repite uno de estos tripletes anormalmente muchas veces en el gen: por ejemplo, CAG, CAG, CAG. En las enfermedades la repetición de triplete más conocida, como la enfermedad de Huntington y varias ataxias hereditarias, esta repetición produce proteínas con largo recorrido del mismo aminoácido, glutamina. Estas proteínas anormales dañan a las células: simplemente, estamos empezando a conocer el cómo: así como porque estas enfermedades normalmente se heredan dominantemente, eso es, un gen defectuoso de cualquier padre es suficiente para causar la enfermedad. Ahí convergen la evidencia de que la agregación de la proteína anormal puede contribuir no sólo a la enfermedad de Huntington y a otras enfermedades de glutamina, sino también a desórdenes neurológicos más corrientes como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.

La Ataxia de Friedreich es el primer caso conocido de una enfermedad recesiva causada por una repetición de triplete. En Friedreich, la parte repetida del gen (GAA) no está en el cianotipo para la propia proteína, sino en una "no-codificada" región del gen llamada intron. La repetición de triplete muy larga de algún modo causa poca producción de proteína. Este hallazgo abre la posibilidad de que otras enfermedades recesivas (y hay centenares inexplicadas) podrían ser causadas por un mecanismo similar de repetición de triplete.

Pistas desde la levadura: Conocer el gen y la proteína es simplemente el principio de entender la enfermedad, sobre todo cuando la función de la proteína, como la frataxina, es completamente desconocida. Los científicos encontraron una pista importante utilizando el ordenador para comparar la proteína de la frataxina a otras proteínas en grandes bases de datos. Encontraron que la frataxina era muy similar a ciertas proteínas de levadura, a los organismos más simples con células como los nuestros, e incluso en ciertos tipos de bacterias. Similitudes como esas a menudo indican que las proteínas llevan a cabo funciones en la célula tan primarias que se han conservado por la evolución.

Los científicos que estudian levadura, la cual es mucho más eficaz que trabajando con tejido humano, encontraron que la levadura frataxina: como proteína actuante dentro de la mitocondria, manufactura la energía de la célula. Allí, la proteína controla los niveles de hierro, un esencial -pero potencialmente peligroso- elemento en el metabolismo de la energía. Cuando en las células está presente muy poca proteína, el hierro alcanza niveles tóxicos en la mitocondria. El hierro, a su vez, reacciona con oxígeno para producir radicales libres: substancias muy reactivas que pueden dañar y matar las células. La presencia de frataxina -como las proteínas en las bacterias también encaja esta situación, porque nuestra mitocondria probablemente involucra "eons" -?- hace desde libre-viviendo a los antepasados de estas bacterias los cuales elevaron residencia en las células.

Regreso a los pacientes: La evidencia circunstancial sugirió que la mitocondria pudría jugar un papel en la ataxia de Friedreich. Ahora, regresando al estudio del paciente y fortalecidos con pistas del trabajo en la levadura, los investigadores clínicos han confirmado que la frataxina es una proteína mitocondrial en ratones y en humanos, y que esta proteína normalmente está presente en los tejidos afectados por la enfermedad. Nuevos estudios en tejido humano, también guiados por los hallazgos de la levadura, sugieren que realmente el defecto en el metabolismo férrico es importante en la enfermedad. La susceptibilidad del sistema nervioso, corazón, y páncreas puede reflejar el hecho de que las células pertinentes en estos tejidos no se dividen en adultos (por lo que no pueden reemplazarse). El nervio y las células musculares también tienen necesidades metabólicas que las hacen especialmente vulnerables a los daños de los radicales libres.

Este rápido flujo, en Friedreich y en muchas otras enfermedades, desde el laboratorio al paciente y regresando de nuevo, con cada excitante nuevo hallazgo que provoca nuevas líneas de investigación, da energía a los investigadores clínicos y básicos.

Implicaciones para Friedreich y para otros desórdenes: En el futuro inmediato, la nueva comprensión de la base genética de la ataxia de Friedreich será importante para el diagnóstico y asesoramiento. Con la nueva comprensión acerca de el hierro y los radicales libres, finalmente podemos empezar a pensar en el tratamientos, pero no será simple. La reciente evidencia sugiere que el acercamiento directo de intentar la quelación del exceso de hierro podría ser perjudicial e incluso podría exacerbar los problemas de los pacientes de Friedreich, así la investigación básica para entender la enfermedad se necesita en extremo. Los principales investigadores en este campo están de acuerdo en que los estudios clínicos deben fundamentarse en un mejor conocimiento del proceso de la enfermedad.

La Ataxia de Friedreich se une una creciente lista de desórdenes degenerativos, como la enfermedad de Parkinson, en la que ahora se han implicado radicales libres. Como con progreso en muchas enfermedades raras, lo que hemos descubierto sobre los cambios celulares y los acercamientos terapéuticos en la Ataxia de Friedreich, puede llevarnos a visiones importantes sobre desórdenes más corrientes.

12- FRDA Y ANTIOXIDANTES. Por el Dr. Robert Wilson. (Texto pegado en INTERNAF, 4/6/1998, por Donna Litell. Traducción de Miguel-A.).

Estimada Donna: Tengo un poco de tiempo libre para escribir sobre Ataxia de Friedreich (FRDA en forma abreviada, porque soy un mal mecanógrafo. Gracias al cielo por la tecla de retroceso).

Como sabe, el gen de la enfermedad se descubrió hace un par de años. A la proteína puesta en el código se le dio el nombre de frataxina. Cuando la secuencia de la proteína se comparó en una gran base de datos al NIH, se encontró que la frataxina es similar a las proteínas en organismos inferiores, incluso la "Saccharomyces cerevisiae". La S. cerevisiae es un tipo de levadura de panadero y durante muchos años se ha utilizado como una célula simple en la que estudiar genes y proteínas con funciones celulares fundamentales.

Por lo que yo, y algunos otros grupos, "tocaríamos a la puerta de" la Levadura Frataxina Homologa (YFH1p) para ver lo que pasaría. La levadura ausente YFH1p aumenta el hierro en su mitocondria y muestra un trastorno mitocondrial. La mitocondria son órganos subcelulares que son responsables de la energía del metabolismo, particularmente el metabolismo aeróbico. El hierro es necesario para el funcionamiento de las enzimas en la mitocondria, pero el hierro también es un oxidante, y puede causar daño cuando se presenta en exceso. Por lo que la hipótesis principal es que la YFH1p (y por extensión, la frataxina) puede estar involucrada en el metabolismo férrico. Cómo el hierro entra o sale de la mitocondria es completamente desconocido; quizás la frataxina, ( es el pensamiento actual), está involucrada en el transporte del hierro de tal forma que es la ausencia (o la reducción) la que lleva a una mitocondrial acumulación férrica.

¿Es lo que pasa en la levadura pertinente a las células humanas? Yo pienso eso, pero no estoy seguro. Los resultados de la levadura en la células humanas deben confirmarse ("la cual es una de las razones por la que nosotros seguimos atizándote con agujas, etc". ?????). Uno de los experimentos que yo hice para apoyar la relevancia de los estudios de la levadura es probar si el gen humano pudiera ser sustituido por el gen de la levadura. Yo pude conseguir que el gen humano funcionase en la levadura vinculando a la levadura la secuencia de localización mitocondrial señalada para él. (Una secuencia señalada es la secuencia en un extremo de una proteína. La célula "lee" esta secuencia para transportar la proteína a la situación apropiada).

Cuando se encontró la acumulación férrica mitocondrial en las células de levadura, se sugirió que los pacientes de FRDA podrían beneficiarse de la terapia quelación férrica. (Quizás yo debería decir "las personas con FRDA" en lugar de "los pacientes de FRDA"). En cualquier caso, los quelatores férricos trabajan principalmente ligando al hierro a los espacios extracelulares en el cuerpo, de donde ellos se excretan. Los quelatores de hierro ayudan a los pacientes (allí voy otra vez) con enfermedades de carga excesiva de hierro, pero la terapia de la quelación no está exenta de efectos laterales y de riesgos.

Una sutileza en los resultados de la levadura me hace escéptico en que la terapia quelación férrica será de beneficio para FRDA. La acumulación férrica mitocondrial en levadura carente de YFH1p al parecer está en el gasto de hierro cytosólico. (El cytosol es la mayoría del resto del interior de la célula). Las células "deciden" si ellas tienen demasiado mucho o demasiado poco hierro para la concentración férrica en el cytosol. Desde si el hierro cytosólico es bajo, las células "se piensa" padecen hambre de hierro e intentan conseguir más de fuera. La levadura carente de YFH1p se comporta como si padeciese hambre de hierro, incluso en medios de desarrollo ricos en hierro (y aunque aumenten las cantidades tóxicas de hierro en su mitocondria). Si las células afectadas en pacientes de FRDA también se comportan como si padeciesen hambre de hierro, entonces ellas subirán hierro con más avidez que las células inafectadas; el resultado de la terapia quelación férrica es poder padecer hambre de hierro las células inafectadas sin secundar a las células afectadas, las cuales pueden rivalizar mejor por el hierro escaso.

Por supuesto, esto es una hipótesis. Uno de los estudios que estoy realizando es intentar determinar si las células en pacientes de FRDA se comportan como si padeciesen hambre de hierro. Yo ya he mostrado que la masa total de almacenamiento de hierro en pacientes de FRDA es normal, lo cual es por lo menos coherente con la idea de que FRDA es una enfermedad de distribución férrica celular anormal en lugar de ser una enfermedad de carga férrica celular excesiva. (Sin embargo, la hipótesis de la carga excesiva férrica no ha estado completamente descartada. Además si algunas de las células del cuerpo son afectadas, entonces la masa total de almacenamiento de hierro podría variarse hasta hallarse demasiado poco).

¿Qué es todo el alboroto sobre los antioxidantes? Bien, el hierro es un oxidante poderoso, y los oxidantes dañan las células. Las mitocondrias son particularmente sensibles al daño oxidante, por lo que los efectos de la acumulación férrica mitocondrial podrían ser mitigados un poco por un suministro saludable de antioxidantes. ¿Qué es un "suministro saludable"?. Yo realmente no lo sé. Ciertamente cualquiera con FRDA que come una dieta piojosa ha de tomar complementos antioxidantes, pero es difícil decir qué cantidades podrían ser de un beneficio supranormal. También, existen complicaciones. Por ejemplo, el "ascorbate" es considerado un antioxidante, pero también puede llevar hierro al interior de las células. ¿Qué haría yo si tuviese FRDA?. Probablemente tomaría una mezcla de antioxidantes, incluso vitamina E, Coenzyme Q10, y NAC. ¿Cuánto?. Para ser honrado, no lo sé. Incluso quienes tienen más conocimiento de vitaminas y dosificaciones dudan decirlo. Esto no es porque ellos quieran o no quieran, sino por estar fuera de preocupación, porque todavía es desconocido, sobre si perjudica más que beneficia.

Yo soy un firme creyente en la aproximación de la ciencia básica. Es decir, yo pienso que la forma más rápida de ayudar a los pacientes de FRDA es hacer experimentos cuidadosos para elucidar la función precisa de la frataxina. Cuanto más se sepa sobre la función de la proteína, más se podría pensar en terapias. Por supuesto, las terapias necesitarán ser probadas, e inicialmente pueden trabajar antes o después, más informados. Pero mira lo que ya ha pasado. El gen era descubierto hace un par de años y nosotros ya estamos debatiendo los méritos de la quelación férrica y los antioxidantes. Sin el gen en la mano, yo incluso dudo que la quelación férrica o la terapia de antioxidantes habría entrado en cualquier mente.

Por normas de la ciencia básicas, el progreso de la investigación ha sido rápido, por lo menos hasta ahora. Por las normas de alguien con una enfermedad progresiva, no pueden ser suficientemente rápidas. No tengo la menor idea de cómo será de rápido el progreso hacia tratamientos más eficaces, pero espero y comprendo totalmente que usted esté impaciente: Para que siga haciendo preguntas; yo le diré si yo también me sumerjo con el trabajo en un momento determinado.

Espero que esto ayude, y que usted pueda sacar provecho de la mayoría de ello. Yo disfruté encontrándome con usted y yo estoy seguro de que nos encontraremos de nuevo: para más empujones y ánimos, pero también para compartir información. Atentamente, (Rob Wilson).