En la revista SCIENCE de Marzo de 1996, el Doctor Massimo Pandolfo y sus colegas de Houston (Texas) y otros de todo el mundo, anunciaron el clonaje del gen responsable de la Ataxia de Friedreich (AF), que es una enfermedad neurodegenerativa, hereditaria y recesiva, caracterizada por una vasta gama de síntomas, incluyendo complicaciones a nivel del corazón, de los músculos, del esqueleto y del metabolismo. Desde su descubrimiento por Nicholas Friedreich (Profesor de medicina en Heidelberg. Alemania) hace más de 120 años, la causa de la AF continúa siendo un misterio, y además es incurable. Después de su mudanza a Montreal, el Dr. Pandolfo y muchos laboratorios de Canadá, Estados Unidos, Francia, Italia y Bélgica pudieron esclarecer como la deficiencia de FRATAXINA -proteína manifestada por el gen X25 de la AF- parece ser la causa de la AF y que esta causa se PODRÍA finalmente tratar. Aunque la relación entre el papel de la Frataxina y la causa de la AF está basada en la TEORÍA y la OBSERVACIÓN podría eventualmente conducir a ensayos clínicos. Este descubrimiento es muy importante a pesar del hecho de que ningún medicamento está todavía disponible a fin de tratar o de curar la enfermedad de manera eficaz y sin riesgos. Hay pues una fundada razón en esperar que un tratamiento que pudiera detener o ralentizar la progresión de la AF esté cercano.

Durante el año pasado, algunos laboratorios en el mundo remarcaron que la Frataxina es aparentemente una proteína mitocondrial, concentrada en las minúsculas estructuras del interior de las células, que transforman el alimento en energía. Cuando el Dr. Jerry Kaplan y sus colegas (Universidad de Utah) alteraron un gen de la "Levadura del pan" (Yeast Frataxin Homologue 1, YFH1) que es genéticamente similar a X25, hierro que se acumula en la mitocondria, posiblemente catalizando la producción de radicales libres; "ayudando químicamente" a la formación de moléculas inestables que destruyen los nervios y los órganos.

Estas observaciones, presentadas en SCIENCE del 13 de Junio de 1997 en un artículo escrito en colaboración con el Dr. Pandolfo, sugieren que el proceso de acumulación de hierro en la mitocondria podría ser estudiado en el interior de las células de la AF en una probeta. Si la acumulación parece causar la degeneración característica de la AF, la eficacia de los quelatores de hierro (medicamentos que destruyen el hierro de las células) pueden ser evaluados a fin de proteger las células. Si esta relación es válida y eficaz, un estudio sobre los beneficios terapéuticos de los quelatores de hierro, por ellos mismos o combinados con antioxidantes como la vitamina E, puede ser considerado para los individuos diagnosticados de AF.

Aunque esta novedad es muy excitante, muchos puntos sobre la misma hipótesis así como sobre el método de testeo deben ser considerados antes de poder ser aplicados, particularmente en los humanos. Por supuesto nuestras células son mucho más complejas que las de una levadura. Puesto que no podemos vivir sin mitocondrias funcionales y nuestras células contienen un número variado, contrariamente a la levadura, la relación entre la acumulación de hierro y la degeneración característica de la AF no puede ser tan simple como parece. Además, ya que todos los que son diagnosticados de AF manifiestan una cantidad residual de Frataxina, independientemente de nuestras diferencias en el ADN, las observaciones provenientes de las células de levadura no son quizás enteramente compatibles con el proceso que causa la AF en los humanos.

Muchos laboratorios en el mundo trabajan intensamente en la realización de un modelo transgenético del AF en los ratones a fin de estudiar el funcionamiento de la Frataxina de los organismos que más se parecen al ser humano, pero, hasta ahora, ninguno de los resultados de estos estudios han sido publicados.

Aunque se publicó un resultado indicando que un sólo individuo enfermo de ACERUPLASMINEMIA (una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva caracterizada por un exceso de hierro en el sistema nervioso) fue tratado con la ayuda de un quelator de hierro, el medicamento específico conlleva muchos inconvenientes. Es muy costoso, no es tan eficaz para los niños, y provoca ocasionalmente efectos secundarios tóxicos. Además, no es administrado por vía oral sino inyectado o en transfusiones. Un medicamento oral se está ensayando actualmente en Canadá y en Europa, pero las pruebas de su empleo sin riesgos y su capacidad de eliminar el hierro (eliminar las células sobrecargadas de hierro) todavía están por hacer. Medir la extensión del sobrante de hierro y el daño radical en las personas enfermas de AF es también un problema complejo. Los minerales no pueden ser fácilmente visualizados por técnicas de estudio no invasoras como la imagen de resonancia magnética (MRI), que, de hecho, representa las estructuras con sus diferencias en medio líquido (agua). La producción y el daño de los radicales libres son imposibles de calcular en un organismo, en este momento. Sin embargo, algunos procesos pueden ser desarrollados, permitiendo aumentar la sensibilidad del MRI al hierro y algunas experiencias se realizan actualmente con los enfermos de AF intentando evaluar los radicales libres sin necesidad de muestras de tejido ni células cultivadas.

Estas últimas (muestras de tejido y células cultivadas) deben ser tenidas en consideración ya que la severidad y los síntomas de la AF varían enormemente. Antes que un diagnosticado de AF pueda ser tratado con un quelator de hierro o con un antioxidante, debe ser probado, más allá de toda duda razonable, que la acumulación de hierro es, de hecho, la causa primera de la progresión de AF, y que este tipo de tratamiento es seguro y eficaz.

Sin embargo, muchas circunstancias nos permiten ser optimistas. Hace casi 20 años, otro neurólogo, de la universidad de Sherbroke en Quebec, observó una acumulación de hierro en la mitocondria de las células cardiacas en los enfermos de AF. Hasta ese año, la causa de esta acumulación había sido un misterio; hasta que la genética estuvo lo suficientemente avanzada para revelar que la proteína manifestada por X25 podría causar la acumulación de hierro que parece producir el AF. En el reciente "Primer Simposium Internacional de Ataxia Hereditarias" celebrado en Montreal, el Dr. Pandolfo ha recogido los nombres de, al menos, 20 neurólogos y genetistas de Canadá, de EE.UU., de Inglaterra, de Italia, de España, de Francia, de Alemania, de Australia y de Rusia, que están interesados en estudiar las posibilidades de un tratamiento de esta acumulación con la ayuda de quelatores de hierro y de antioxidantes.

Este comité global tiene muchos objetivos que alcanzar antes de lanzarse a los ensayos clínicos: el desarrollo de un modelo eficaz de AF en los ratones, la realización de un quelator de hierro sin riesgos y eficaz, la selección de un antioxidante apropiado y el desarrollo de un método de medida representativa de sus efectos. Según el Dr. Pandolfo, el comité quiere "hacer bien las cosas". Os sugieren no pedir quelatores de hierro a vuestro doctor y os aconsejan no intentar eliminar completamente el hierro de vuestro régimen, pues la carencia de hierro es la causa de muchas enfermedades que son tan serias como la AF.

Hace mucho tiempo que esperábamos esta noticia. Alentadores resultados pueden ser publicados antes de lo que creéis. Mientras tanto, ya que la investigación sobre AF no está convenientemente sufragada, podéis pensar en ayudar a los fondos para este proyecto ofreciendo vuestro tiempo y dinero a alguna de las organizaciones que financian la investigación sobre la AF en vuestro país. Como persona que afronta la AF desde hace 20 años, creo que todos tenemos buenas razones para ser optimistas de cara a la llegada de un tratamiento con posibilidades de éxito en un futuro próximo.

2- CARTA DEL DR. MASSIMO PANDOLFO SOBRE FA, (reunión de Melburne). Pegao en INTERNAF por Pam Bower, 24/11/1997. (Traducción al Español de Dolores Ibarreta (FA, 28 años).

"Estimados participantes de INTERNAF, considerado el gran interés del asunto, yo creo que una actualización sobre la investigación en FRDA y las perspectivas para el tratamiento ya se estaba siendo necesaria. Aprovecho el informe sobre la reunión de Melbourne para hacerlo.

Yo espero que este resumen ayude. Atentamente, " (Massimo Pandolfo, M.D.).

3- ATAXIA DE FRIEDREICH Y TERAPIA DE LA QUELACIÓN DEL HIERRO. Por el Dr. Massimo Pandolfo, 5/3/1998. (Transmisión Fraser J. Goodmurphy, y Traducciones, Lola y Miguel-A).

Aunque la terapia de la quelación férrica fue lo primero que cruzó la mente de cada médico que trata con la Ataxia de Friedreich (FRDA) cuando aprendimos que en las células falta una proteína similar a la Frataxina aumentando el hierro en la mitocondria y las células son dañadas por la generación consecuente de radicales libres, deben resolverse varios problemas antes de que nosotros nos apresuremos en esfuerzos prematuros y desenfrenados que podrían levantar falsas esperanzas de que ya se haya encontrado una cura para FRDA. La Comunidad de Investigadores de FRDA necesita confirmar por lo menos lo siguiente: (1) Que las observaciones hechas en el modelo frataxina de la levadura son pertinentes a FRDA en humanos. (2) Que los quelantes férricos pueden aliviar el problema. Y (3) que los riesgos conocidos de una terapia de quelación para FRDA no pesan más que los beneficios previsibles y hacer un ensayo de tratamiento éticamente aceptable.

El primer problema no se ha clarificado suficientemente. Ningún grupo de investigación ha recopilado suficientes datos necesarios para una publicación. Los preliminares evidencian que varios laboratorios sugieren un desequilibrio en el hierro intracelular y una producción excesiva de radicales libres que puede ser la base de la degeneración celular en FRDA, pero todavía se necesitan datos más sólidos. No sólo los quelatores de hierro tienen efectos laterales, sino también existen preguntas sobre sus mecanismos de acción que aumentan la duda sobre la posibilidad que ellos sean eficaces en FRDA. Brevemente, nosotros no estamos seguros de que las drogas para la quelación férrica, como Desferal, realmente puedan penetrar y quitar el hierro de la mitocondria. Simplemente, Desferal puede quitar el hierro del fluido extracelular y el "cytosol" mientras el hierro del mitocondrial es difundido fuera de estos organismos a través de su sistema de transporte normal.

Si este sistema es lo que es principalmente anormal en FRDA, Desferal puede quitar el hierro mitocondrial y vaciar el hierro donde se necesita, dejándolo donde es tóxico. Nosotros necesitamos tener una contestación clara a estas dudas antes de exponer a la droga a los pacientes. Actualmente, se están ensayando quelatores administrados de forma oral, pero debido a su estado experimental, se necesita más tiempo antes de que ellos puedan probarse entre pacientes que tienen FRDA. Ya se ha informado de reacciones raras adversas, pero serias, para una de estas nuevas drogas. La organización y la consolidación de los ensayos piloto está continuando vía a la evaluación con un tablero de revisión institucional. Esto significa que si y cuando se obtengan datos convincentes, se empezarán ensayos piloto tan rápidamente como sea posible.

Todos los grupos de investigadores especializados en FRDA están trabajando diligentemente y dirigiendo su investigación han decidido adherirse a las normas científicas y éticas más altas. Algunos grupos, bien conscientes de la incertidumbre todavía asociada con el tratamiento de Desferal, están planeando probar con tratamientos agresivos de antioxidante que llevan riesgos más bajos y pueden ser éticamente más aceptables en este momento. La noticia acerca de la levadura knockout Frataxina se publicó SIMPLEMENTE 14 MESES DESPUÉS DE la noticia que informó del clonaje del gen del FRDA. El progreso se ha hecho con más rapidez que en otros desórdenes genéticos. Si nosotros continuamos con el mismo rigor científico que ha permitido los éxitos anteriores, se publicarán resultados significantes más pronto que tarde.

La Ataxia de Friedreich es un desorden autosómico recesivo; es la más corriente de las ataxias hereditarias. Tiene una probabilidad estimada de 1 enfermo por 50.000 sanos y una frecuencia de portadores de aproximadamente 1 portador por cada 90 que no lo son, en Caucasianos (vulgarmente llamadas personas de raza blanca). Es sumamente rara entre Chinos y Japoneses.

Una deficiencia de "frataxina" provoca la ataxia de Friedreich. La frataxina es una proteína localizada en la membrana mitocondrial interna (la mitocondria viene a ser como el "pulmón" de la célula) y está relacionada con el metabolismo del hierro. La deficiencia de Frataxina puede producir mayor generación de hierro: mayor cantidad de radicales libres que son moléculas que no pueden combinarse con tanto hierro, siendo afectado por el oxígeno ("oxidándose" con mayor facilidad) produciendo daño mitocondrial y muerte de las neuronas.

La Ataxia de Friedreich comienza normalmente antes de la edad de 25 años y está caracterizado por la progresión de la ataxia, la pérdida de reflejos tendinosos y del sentido de vibración en los miembros inferiores, disartria y señales piramidales. La escoliosis, el pie cavo, la atrofia óptica, nistagmus y sordera pueden ocurrir en algunos casos. La mayoría de los pacientes tienen anormalidades cardíacas, yendo desde las variaciones electrocardiográficas a una cardiomiopatía hipertrófica severa. La disminución de la tolerancia a la glucosa es desarrollada por el 20% de los pacientes, la diabetes afecta a un 10% de los pacientes.

La base génica se halla en la repetición de aminoácidos de la moléculas genética humana, (recordemos las 5 bases que componen el código del ADN humano: adenina (A), citosina (C), guanina (G) , timina (T) y urácilo (U)), los sujetos sanos tienen alelos (cada carácter que se hereda necesita de otro más que puede ser dominante o recesivo), que contienen entre 6 y 36 tripletes GAA, mientras que los alelos de los sujetos afectados por ATAXIA DE FRIEDREICH contienen de 90 a 1700. Esto interfiere en la transcripción de la información creando, a partir de 27 tripletes, una hiperexpansión inestable de una repetición GAA de triplete en el primer intron del gen de la frataxina, esto se encuentra en 98% de los cromosomas de ATAXIA DE FRIEDREICH. Los alelos estables con más de 27 tripletes son interrumpidos por unidades GAGGAA (llamados hexanucleotidos), mientras los alelos ininterrumpidos con 34 o más tripletes pueden hiperexpanderse. Los alelos expandidos muestran inestabilidad en la división de las células (Meiosis y mitosis), o sea una masiva pérdida neuronal.

1- Se han encontrado repeticiones de este alelo (Homocigóticos) en pacientes que no cumplen el criterio de diagnóstico de ATAXIA DE FRIEDREICH (síndrome de Friedreich atípico). 2- Los pacientes con dos expansiones pequeñas (<250 tripletes) es probable que tengan el inicio más tardío (Inicio Tardío de la Ataxia de Friedreich, LOFA). La progresión de la enfermedad es más lenta. 3- La Ataxia de Friedreich con Reflejos Retenidos (FARR) es una variante clínica asociada con expansiones más pequeñas en algunos estudios, pero no en otros.

La variabilidad clínica de pacientes de Ataxia de Friedreich puede ser explicada en parte por diferencias en tamaños de la expansión genética, pero los fenómenos de mosaicismo (repetición de partes de un cromosoma), factores medioambientales y genes modificadores también pueden contribuir. Por consiguiente, es importante dar énfasis a que en un individuo no se puede predecir la edad de inicio ni la severidad de la enfermedad basándose en los tamaños de la expansión del daño genético.

La pérdida de enlaces genéticos o mutaciones del lugar de empalme afectan a la frataxina que codifica la secuencia en el 2% de los cromosomas de ATAXIA DE FRIEDREICH. Se conocen dieciséis mutaciones diferentes sin definir. Sólo dos mutaciones en la mitad de la cadena de la frataxina madura han sido asociadas con una ataxia leve.

Las repeticiones expandidas GAA suponen un acercamiento directo al diagnóstico molecular. Las pruebas genéticas más usadas son el PCR y el Sutherm Blot, con las que se puede descubrir la expansión. El PCR solamente requiere una cantidad pequeña de ADN, pero es sumamente importante que la calidad del ADN sea alta. Los resultados son ambiguos, particularmente en la detección de ataxias dominantes, pero pueden ser resueltos por hibridación subsecuente de productos de PCR con una sonda de oligonucleotidos que contiene una repetición GAA o CTT. El Sutherm Blot requiere más ADN y es menos exacto para determinar el número de repeticiones.

Normalmente, el tener un hijo anterior afectado, sugiere una petición de diagnóstico prenatal del Ataxia de Friedreich. A menudo ambos padres son portadores de una expansión GAA, las descendencias afectadas tienen dos alelos expandidos. Alternativamente, uno de los padres lleva una mutación de lugar de la frataxina y el otro tiene una expansión GAA. Las descendencias afectadas son heterocigóticos compuestos. Cuando la mutación de lugar causante es conocida, el diagnóstico prenatal requiere una prueba para esta mutación junto con la detección de la expansión. Ninguna mutación en la secuencia codificada podría identificarse en el 40% de pacientes heterocigóticos compuestos en alguna serie. Algunos de ellos pueden estar afectados, causando mutaciones en otra parte y pueden llevar una expansión GAA por casualidad, dada su alta frecuencia (1 por 90) en Caucásicos. Un caso semejante ha sido documentado. El diagnóstico prenatal no se recomienda, por consiguiente, por estas circunstancias.

Individuos con un ATAXIA DE FRIEDREICH manifestada pero sin ninguna expansión GAA, probablemente tendrían mutaciones en un lugar diferente. Nosotros obtuvimos evidencias contrarias a la fijación en un único lugar de ATAXIA DE FRIEDREICH en todas las familias con tales casos. La homocigosis en la frataxina señala algunas mutaciones que nunca se ha informado. El estudio basado en la frecuencia de mutaciones de lugar comparado con la expansión GAA, en una situación de equilibrio, revela que tan sólo 4 de cada 10.000 pacientes de ATAXIA DE FRIEDREICH llevarán dos mutaciones de lugar. Por consiguiente, si tales casos existen, es probable que ellos tengan padres consanguíneos. La ausencia completa de frataxina, como puede ser el resultado de dos mutaciones nulas, también puede ser incompatible con la vida. El diagnóstico prenatal no se recomienda dentro de estas circunstancias.

Raramente, una de las dos repeticiones expandidas GAA en el afectado deriva de las expansiones catastróficas de una repetición paternal conteniendo 34 a 60 tripletes. Los alelos en esta gama de tamaño se transmiten de forma estable la mayoría de las veces, por lo que el riesgo de repetición será más bajo que en el caso de que ambos padres tengan una repetición GAA totalmente expandida. Sin embargo, se justificará una petición de diagnóstico prenatal, basado en la detección de la expansión.

Algunas parejas que piden un diagnóstico prenatal, nunca han tenido un hijo afectado, pero conocen que son portadores. El análisis para probar portadores de la expansión GAA, actualmente se limita a los parientes de individuos afectados y a sus esposos. Si un individuo afectado tiene una mutación de lugar identificada, puede probarse también a parientes para esta mutación. La frecuencia de mutaciones de lugar de la frataxina es aproximadamente 1/40 de expansiones GAA, por lo que la exclusión de la expansión deja un riesgo 1/4000 de ser portador. Este riesgo puede variar en poblaciones diferentes, por ejemplo está cerca de 0 en Canadienses-Franceses, puesto que todos los pacientes de ATAXIA DE FRIEDREICH con este linaje tiene dos repeticiones expandidas GAA, y más alto en individuos de la región de Nápoles, donde la mutación I154F es relativamente frecuente. Si se prueba una mutación de lugar prevaleciente debe agregarse al análisis de la expansión cuando se determina el estado del portador.

En conclusión, las pruebas de portador y diagnóstico prenatal para ATAXIA DE FRIEDREICH sólo debe ser realizada por laboratorios que dominan los aspectos técnicos y estén familiarizados con las genéticas de la población y de la enfermedad.