NEUROLOGÍA, ENFERMEDADES DEGENERATIVAS: Investigadores del Instituto Cajal curan en ratones la ataxia cerebelar L. A., Madrid. Un equipo de investigadores del Instituto Cajal, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha logrado eliminar en ratas de laboratorio el llamado síndrome de ataxia cerebelar mediante la administración del factor de crecimiento IGF-1. Esta enfermedad, de menor frecuencia en humanos que otras también neurodegenerativas, afecta a entre dos y cuatro personas por cada 100.000, y sus causas aún son desconocidas. Provoca una destrucción neuronal que se traduce en una progresiva pérdida del movimiento hasta la inmovilidad absoluta.

El grupo, dirigido por Ignacio Torres Alemán e integrado por Ana María Fernández y Alberto González de la Vega, publicó su trabajo el pasado martes en la revista Proceedings, de la Academia Nacional de Ciencias de EE UU. Los investigadores desarrollaron un modelo experimental de ataxia cerebelar en ratas, provocando con una neurotoxina una destrucción selectiva de neuronas en un circuito del cerebelo denominado olivo-cerebelar y relacionado con el control del movimiento. "De esta forma", explica Torres Alemán, "nos aproximamos a las manifestaciones clínicas de la ataxia cerebelar en humanos".

La posterior administración del factor de crecimiento IGF-1, en diversos tiempos y por distintas rutas, provocó en las ratas atáxicas una recuperación permanente de los movimientos perdidos, mediante la regeneración de aquellas neuronas que habían resultado dañadas.

El resultado no sólo supone la eliminación de la ataxia en ratones con un factor de crecimiento, sino también el hallazgo de que el tratamiento es eficaz por vía subcutánea. Hasta ahora este tipo de terapias debía aplicarse vía intracerebral. Está previsto un ensayo clínico en humanos en colaboración con el departamento de Neurología del hospital Valdecilla de Santander.

Tres científicos del Instituto Cajal del CSIC han logrado recuperar la coordinación motora de ratas con ataxia cerebelar, mediante la administración de un factor de crecimiento. Este estudio, que destaca hoy "Proceedings" de la Academia Nacional de Ciencias de EE.UU., supone un esperanzador avance contra esta enfermedad humana que carece de tratamiento eficaz.

El síndrome de ataxia cerebelar afecta al sistema nervioso central y provoca una progresiva dificultad de movimientos, hasta llegar a la inmovilidad absoluta. A pesar de que su incidencia -dos casos cada cien mil habitantes- es mucho menor que la de otras patologías neurodegenerativas, como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, tiene un impacto social importante. Actualmente no hay tratamiento para esta enfermedad, que aparece en cualquier momento de la vida y cuyas causas moleculares son desconocidas.

Para lograr un tratamiento, Ignacio Torres Alemán, Ana María Fernández y Alberto González de la Vega utilizaron como modelo experimental ratas, a las que selectivamente se eliminó con una neurotoxina las neuronas del cerebelo que participan en el control de los movimientos. Posteriormente, administraron a las ratas atáxicas el factor de crecimiento IGF-1 , en diversos tiempos y por diferentes rutas. En todos los casos, según los científicos, los animales recuperaron la coordinación motora, siendo su comportamiento idéntico al de las ratas sanas y sin efectos secundarios. La molécula administrada pertenece a la familia de factores de crecimiento similares a la insulina y juega una importante función en el desarrollo cerebral y en el cerebro adulto. Ya ha sido utilizada en otras patologías humanas, como la diabetes, el enanismo y la esclerosis lateral amiotrófica.

Estos científicos señalan que los resultados del estudio son esperanzadores, pero subrayan que es un trabajo experimental de laboratorio y no se puede adelantar el efecto de esa terapia en seres humanos. El equipo del CSIC colabora con el doctor José Berciano, jefe del departamento de Neurología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander), donde empezará pronto un ensayo clínico piloto en el que se administrará este factor a personas con ataxia cerebelar.

El CSIC señala que este estudio es el primero donde se demuestra que un factor de crecimiento cura, en ratas, una enfermedad neurodegenerativa de forma completa y permanente. Además, señalan que esta molécula podría ser eficaz en pacientes con neurodegeneración muy avanzada.

NUEVA YORK (Reuters)-- Experimentos de laboratorio sugieren que una substancia similar a la insulina conocida como IGF-I puede ayudar a restaurar la coordinación motora que se pierde en personas con ataxia cerebral, una enfermedad que afecta al control muscular y a la forma de caminar debido a lesiones en el cerebelo del cerebro. Actualmente, la enfermedad es intratable.

Investigadores del Instituto Cajal de Madrid, España, dicen que sus hallazgos en ratas de laboratorio con ataxia cerebral experimentalmente inducida indican que el tiempo es un factor importante en el tratamiento.

Cuanto antes se administrara IGF-I, mas se ayudaba a la recuperación de células en cerebro. Además, los investigadores observaron que las ratas recuperaron completamente el control motor tanto si la substancia se administraba directamente en cerebro o por vía subcutánea.

Este equipo investigador hace notar que los pacientes con ataxia cerebral no son tan comunes como aquéllos con otras enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades de Alzheimer o Parkinson. Sin embargo, ellos señalan que la "falta completa" de cualquier tratamiento eficaz hace que sus descubrimientos sobre IGF-I sean de "un interés social significativo". Además, ellos apuntan que IGF-I se esta probando actualmente en otros desórdenes neurológicos, incluso en la esclerosis lateral amiotrófica, también conocida como la enfermedad de Lou Gehrig. "Así, su posible uso en el tratamiento de la ataxia cerebelosa humana es muy prometedor", los investigadores concluyen.

La ataxia cerebelar pueden ser debida a daño en el cerebelo (la parte del cerebro relacionada con la coordinación) o en a las vías nerviosas que llevan información dentro y fuera del cerebelo. Entre las posibles causas se incluyen infartos, tumores cerebrales, intoxicación alcohólica, y esclerosis múltiple, u otros tipos de degeneración del sistema nervioso.

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Estimado Sr. Hernández: En primer lugar mis disculpas por no haberle contestado antes pero me ha sido difícil de disponer de suficiente tiempo. Respecto a la información que me pide he procurado dar toda la que tenemos a los periodistas y sólo puedo añadir que en cuanto tengamos los primeros resultados en seres humanos el Dr. Berciano en Valdecilla o yo mismo nos pondríamos en contacto con su asociación para que estuvieran al día. Tenemos bastantes esperanzas de que en al menos algunos tipos de ataxia el tratamiento sea eficaz, pero de momento sólo son esperanzas. Si considera insuficiente la información que le proporciono hágamelo saber e intentaré ser más explícito, pero como sólo tenemos resultados en animales de laboratorio, dar mas detalles me parece innecesario. Muchas gracias por su interés. Un cordial saludo, y ojalá que pueda dentro de poco darle buenas noticias!!

Estimado Sr. Hernández: En relación a cuando comenzará el ensayo clínico en Valdecilla, ayer estuve en contacto con la compañía de biotecnología que nos va a ayudar a realizarlo, y por causas ajenas a nosotros parece que se va a retrasar un poco el comienzo (llevo ya casi 1 año intentando llevarlo a cabo pero parece que siempre surge algún nuevo obstáculo). Un punto en que quizás ustedes pudieran contribuir a agilizar el comienzo es en la autorización por parte del Ministerio de Sanidad del protocolo de ensayo clínico. Dado que el medicamento que emplearíamos ha sido ya utilizado en seres humanos, ha sido aprobado por la FDA también y recientemente por el Ministerio Español para el uso en ELAs, no creo que pongan impedimentos solo que al parecer el trámite de por si puede llevar 1 mes y medio. Si ustedes como asociación presionaran quizás lo tramitarán más deprisa. De momento nosotros lo vamos a pasar por el comité ético de Valdecilla ya que este paso es previo a su autorización ministerial. Cuando tenga mas información se la haré llegar. Un saludo cordial,

Respecto a la sugerencia de Ignacio Torres de que las Asociaciones hagamos presión sobre el Ministerio, al final de este mensaje te pego el que he enviado a la Asociación Valenciana. Espero su contestación. No obstante, yo por mi parte estoy buscando algún contacto con acceso al Ministerio. Por otro lado, he escrito la carta que te adjunto al Dr. Berciano del hospital Marqués de Valdecilla.

"Eugenia y Paco: Os supongo informados del descubrimiento de los investigadores del Instituto Cajal, de la movida que en torno a esto se ha ido formando en nuestro colectivo y concretamente de las comunicaciones que Ignacio Torres le ha echo a Tomas Hernández. En la última, se queja de trabas burocráticas que están retrasando el comienzo de la experimentación en humanos por más de un año ya, y pide si desde las asociaciones podemos echar una mano. Dice Tomás que se va a poner en contacto con vosotros para trasladaros esta petición. Yo creo que debemos intentarlo y mejor en conjunto las cuatro asociaciones. Esto es un ejemplo pintiparado de aquella colaboración que habíamos hablado hace un par de meses y que tenemos pendiente de articular".

Estimado Doctor: Soy el Presidente de la Asociación Madrileña de Ataxias Hereditarias (AMAH). Hemos tenido conocimiento a través de la prensa, del esperanzador descubrimiento realizado por el equipo de investigación del Instituto Cajal del CSIC , dirigido por Ignacio Torres, acerca de los experimentos efectuados en ratas y que según esa misma noticia tendrá continuación en una segunda fase a realizar en pacientes humanos dirigida por Vd.

Como Vd. sabe, este tipo de noticias pueden provocar expectativas infundadas o por lo menos exageradas cuando no se fija bien su alcance exacto. En este sentido, le ruego una valoración de la noticia y de las perspectivas que se abren, para transmitirla a nuestros asociados en sus justos términos. También debo pedirle que nos permita ir conociendo el desarrollo del proceso y cualquier novedad significativa que se produzca.

Perdone Doctor mi atrevimiento. Me han animado a acudir a Vd. con estas peticiones, la razón expuesta más arriba y sobre todo alguno de nuestros asociados a quién Ud. trata, singularmente José Montoro que le envía un afectuoso saludo.

Por último, no me resta sino ofrecerle la colaboración de la Asociación y de mí mismo, desearle mucho éxito (también por la cuenta que nos tiene) y agradecerle su labor de tantos años en pro del conocimiento de la ataxia.

Aparte de lo que nos ha contado el Dr. Ignacio Torres, y de las gestiones que Paco Llimerá (presidente de la Asociación de Ataxias de Valencia, en copia) está haciendo para enviar una petición al Mº de Sanidad solicitando la agilización de los trámites de aprobación de los ensayos clínicos en el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, yo me he enterado, de forma particular, a través de una ATS que trabaja allí (que es familiar de un vecino mío), que el equipo del Dr. D. José Ángel Berciano Blanco, tiene ya preparado el protocolo para los ensayos, e incluso elegido un grupo de 10 afectados a los que empezarían a suministrarles el IGF-I.

Aunque la mayoría de nosotros estaríamos dispuestos a pertenecer a ese grupo de elegidos, creo que no debemos ni desanimarnos, ni intentar presionar al Dr. Berciano para que nos incluyan, ya que necesariamente los ensayos se deben llevar a cabo con un grupo reducido y ellos llevan mucho tiempo estudiando y preparando concienzudamente los mismos. Al contrario, debemos animarlos y ayudarlos a que comiencen cuanto antes, porque si los resultados son satisfactorios, podemos tener la seguridad que todos los equipos de neurología del todos los hospitales que se precien comenzarán pruebas similares.

En primer lugar, Tomás, quiero agradecerte en nombre de todos tus esfuerzos para que todos estemos bien informados en este tema y lo hago extensible a todos.

Como has contado que ya hay un grupo de 10 elegidos para los ensayos clínicos con IGF-1, me gustaría (y a otros de los lectores de estos correos) saber si entre esas 10 personas se encuentra algún afectado de Ataxia Cerebelosa o a todo tipo de ataxias. (Antonio J).

Estimados amigos: Desde mi pantalla me hago eco de todas las informaciones, matizaciones y sugerencias. Sin desmerecer [por supuesto] los esfuerzos de Tomás, creo que todos nos hemos movido un poco y todos somos merecedores de nuestras propias felicitaciones.

Hace unas fechas, yo he preguntado eso mismo en INTERNAF. "Amigo Fraser: Por favor, podría usted explicar de forma sencilla: ¿qué importancia tienen los nuevos descubrimientos científicos de IGF-I en FAers?. Un abrazo..."

Nadie ha respondido. Sinceramente, creo que la pregunta no tiene respuesta. Estaríamos ante el error al que pueden conducir los diferentes conceptos de la ataxia. Para nosotros los afectados y gente de a pie [de silla de ruedas ;-)] la ataxia es una enfermedad, y para los científicos la ataxia es un conjunto de síntomas. Y el IFG podría ??????? actuar sobre la mejora de coordinación de movimientos, pero jamás sobre la causa o sobre los efectos típicos o atípicos de determinado tipo de ataxia. Yo pido mucha cautela al recibir estas nuevas, porque un exceso de euforia puede conducir a la desilusión. No debemos dejarnos deslumbrar por el exceso de SENSACIONALISMO de la Prensa.

Hola Miguel, ¿cómo estas? He leído tu pregunta en el INTERNAF y yo también leí en EL País la noticia. Los investigadores han conseguido curar la ataxia a ratones a los que previamente les habían degenerado circuitos neuronales en el cerebelo. Nuestra ataxia, FA, a pesar de ser también cerebelosa en parte, no es exactamente como la que ellos estudian. Los resultados son alentadores pero no necesariamente de utilidad para gente con FA (aunque a lo mejor en un futuro si lo son). Tenemos que alegrarnos por el paso que esto supone pero no debemos esperar una utilidad terapéutica viable para nuestro caso. (Lola).

Estoy de acuerdo en que no debemos bombardear al Dr. Berciano (ni al Dr. Torres) con pregunta de todos los lados. De hecho yo no estoy en contacto mas que con el Dr. Torres.

La información del Hospital Marques de Valdecilla me llegó por otros medios (ya os lo dije). Lo que sé es que Paco Llimerá (presidente de la Asociación de Ataxias Hereditarias de Valencia) habló con el Dr. Berciano al día siguiente de la publicación del artículo y le dijo mas o menos lo mismo que me llegó a mí, es decir, que ya tenían preparado el protocolo y elegido un grupo de pacientes y que estaba a la espera de la autorización de Sanidad para empezar. Su prognosis era que de 6 a 8 meses después de comenzar los ensayos ya tendrían suficientes datos para evaluarlos y que si se confirmaba su eficacia, inmediatamente se extendería su administración por el resto de hospitales de España. Espero que cuando conteste a la carta de Antonio Salinero lo confirme y nos dé alguna información adicional. (Tomás).

Neurocrine Biosciences Descubre Nueva Tecnología en el uso de moléculas de pequeño tamaño y el Factor de Crecimiento. (Traducción por Lola Ibarreta de un texto pegado en INTERNAF).

SAN DIEGO, Feb. 16 /PRNewswire /--Neurocrine Biosciences, Inc. (Nasdaq: NBIX) anunció hoy el descubrimiento de una nueva estrategia que permite el desarrollo de moléculas pequeñas como potenciales agentes terapéuticos que aumentan el factor de crecimiento de la insulina (IGF) endógeno para tratar enfermedades y desórdenes de los sistemas nerviosos central y periférico así como del sistema endocrino. En un artículo publicado en el numero del 17 de febrero de "Proceedings of the National Academy of Sciences", científicos de Neurocrine demuestran que el desplazamiento de IGF de sus proteínas fijadoras produce neuroprotección en un modelo de infarto clínicamente relevante y puede tener aplicaciones más amplias para el tratamiento de otras enfermedades así como del trauma cerebral y lesiones de la médula espinal.

Los factores de crecimiento de la insulina (IGF-I y IGF-II) son peptidos esenciales para el normal crecimiento y desarrollo. Sus acciones están mediadas por receptores de IGF tipo I y tipo II y están moduladas por una familia de seis proteínas fijadoras que inactivan los factores de crecimiento. La lesión cerebral normalmente esta acompañada de un aumento en IGF y sus proteínas fijadoras (IGF - BPs). Los autores apuntan que el desplazamiento de IGF endógeno de las proteínas fijadoras mediante el uso de un inhibidor especifico de IGF-BP aumentaría el nivel de IGF libre. El nivel de IGF libre elevado puede tener efectos neuroprotectores comparables a aquéllos vistos con la administración de IGF-I. En este estudio los inhibidores de IGF-BP dieron el mismo nivel de protección que con la administración directa de IGF-I. Además, IGF-I y los inhibidores de IGF-BP dieron lugar a una protección substancia en el modelo de obstrucción de la arteria cerebral mediana (MCAO) incluso cuando la administración se retraso durante 1 hora después de la oclusión, similar a la situación clínica. Éstos resultados han sido reproducidos por científicos de Neurocrine usando moléculas orgánicas de pequeño tamaño "tipo fármaco" que elevan el IGF endógeno inhibiendo la unión de este factor de crecimiento a las proteínas fijadoras de IGF.

Además, los inhibidores de IGF-BP modulan el propio IGF del cuerpo, lo que puede dar una seguridad añadida respecto a otros métodos actuales que saturan el sistema con la administración de grandes cantidades de IGF-I. Usando como blanco solo uno de los seis IGF-BPs, pueden lograrse aumentos de IGF localizados con efectos terapéuticos por zonas y efectos secundarios, que podrían resultar de un aumento de IGF a nivel corporal, reducidos.

"La ventaja de este acercamiento es que las moléculas pequeñas tienen la habilidad de cruzar la barrera cerebral que es esencial en el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central. Además, los agentes terapéuticos pueden se diseñados para ser activos vía oral o intravenosa (I.V.) para tratar casos crónicos o agudos como el trauma craneoencefálico, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la diabetes y las neuropatias periféricas" dijo el Dr. Errol B. De Souza, vicepresidente ejecutivo de la Investigación y Desarrollo de Neurocrine Biosciences.

"Neurocrine ha encontrado ya moléculas de pequeño tamaño mas apropiadas y las está perfeccionando actualmente hacia fármacos candidatos," agregó De Souza.

Neurocrine Biosciences es una compañía líder en neuroinmunología dedicada al descubrimiento y desarrollo de nueva terapias para tratar enfermedades y alteraciones del sistema nervioso central y del inmune como la ansiedad, la depresión, la enfermedad de Alzheimer, la obesidad y la esclerosis múltiple

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Miguel-A: Hola otra vez, se me había olvidado contarte lo de la diferencia entre la "ataxia cerebelosa" de la que habla el grupo de científicos españoles en su artículo sobre el IGF y el FA. Ellos utilizaron un modelo de ratón (o rata, no recuerdo bien) a los que inyectan una neurotoxina que daña los circuitos olivopontocerebelosos (las conexiones con y en el cerebelo que son responsables de la coordinación motora) consiguiendo así un modelo de "ataxia cerebelosa". Nosotros tenemos la ataxia por neurodegeneración producida por la acumulación de hierro al no funcionar la frataxina y la neurodegeneración que padecemos, aunque afecta a la médula espinal y el cerebelo, no tiene las misma localización ni la misma naturaleza de la "ataxia cerebelosa" que estos médicos están tratando con el IGF, por eso no podemos esperar un paralelismo exacto en las posibilidades de tratamiento aunque en un futuro si pueda ser utilizado. Creo que es muy positivo pero tampoco debemos confiar en que es la solución efectiva aquí y ahora. No se si te he aclarado algo o me he enrollado demasiado. No quiero sonar pesimista y considero que es una vía muy buena de tratamiento de la que, seguramente, podremos aprovecharnos.

Hoy he recibido contestación del Dr. Berciano que os transcribo a continuación: "Respondo a su carta de fecha 12-II-98 para informarle que el ensayo con IGF se fundamenta en los datos experimentales dados a conocer por el Dr. Torres-Alemán y en el hecho de que el sistema IGF está alterado en enfermos con ataxia. El ensayo está en fase de proyecto y por tanto poco más puedo aportarle. Lamentaría que de la nota de prensa se desprendieran falsas expectativas. Tanto el Dr. Torres-Alemán como yo mismo hemos sido muy prudentes a la hora de difundir información al respecto. En todo caso, si hay buenos resultados se los comunicaré puntualmente". (Dr. José Berciano. Catedrático y Jefe del Servicio de Neurología. Santander 19/2/1998).

La respuesta del Dr. Berciano a Antonio Salinero no desprendía mucho entusiasmo, sin embargo parece que al Dr. Torres Alemán se le van arreglando las cosas. Os adjunto un mensaje que me ha mandado: "Estimado Sr. Hernandez: Gracias por su continuo aporte de información de interés. Por nuestra parte parece que las cosas van a empezar a funcionar, espero que la próxima semana sepamos ya a que atenernos, pero en principio la compañía farmacéutica ha dado luz verde para apoyarnos.

Respecto a su pregunta de si en otros sitios pueden empezar a trabajar con mi protocolo de tratamiento por supuesto que si. Ojalá sea así. Le mantendré informado de todo lo que vaya surgiendo. Espero que la próxima vez sea para decirle cuando empezamos el primer ensayo clínico." (Dr. Torres Alemán).

Extracto: Probamos el potencial de la Insulina-like (IGF-I) para inducir la recuperación funcional en un modelo animal de ataxia cerebelar, ya que el comportamiento del sistema de crecimiento en adición con IGF-I es diferente en humanos y roedores por cambios en varios componentes. Las ratas contrajeron ataxia por falta de adherencia de la corteza cerebelar al administrar 3-acetilpiridina; esta disfunción motora, desapareció después de administrar IGF-I, comprobado gracias a la observación de su conducta y al ser sometidas a pruebas electrofisiológicas. Cuando se trató con IGF-I, se recuperaron neuronas perdidas de la oliva inferior (estructura cerebral), por la acción de la neurotoxina. Esto ocurrió a varios niveles de afección (de 92 a 27% de neuronas supervivientes), dependiendo del tiempo en que fue iniciado el tratamiento con IGF-I. Además, la recuperación plena se obtuvo sin tener en cuenta la forma de administrar el factor (intravenoso o parenteral), incluso en ratas con pérdida neuronal severa. Éstos resultados sugieren que pudiera tratarse la ataxia en humanos con IGF-I por un procedimiento simple.

El 11/2/98 presenté una pregunta en INTERNAF sobre el IGF-I con relación a la ataxia de Friedreich. Ésta es la respuesta:

25/4/98, Sid Gilman escribió: "Esto es en contestación a su pregunta. No existe ninguna razón para esperar que myotrophin sea útil en la ataxia de Friedreich o cualquier otra de las ataxias espinocerebelares. Como usted indudablemente sabe, el gen ha sido descubierto y se ha encontrado su importancia en la función de la mitocondria. Los modelos de levadura sugieren que el problema es el excesivo almacenamiento férrico en la mitocondria, llevando a problemas con el metabolismo de la energía. Este hallazgo ha llevado a mucho trabajo intentando determinar una opción del tratamiento. No parece probable que la opción será un factor de crecimiento del nervio".

A raíz del envío del texto anterior, Fraser me pidió las direcciones de los Doctores Españoles que realizaban pruebas con IGF-I. Esto es lo que respondió dos semanas después:

Desde Fraser J. Goodmurphy, 19/5/1986: "Hola Miguel, gracias por la información. El Doctor Torres-Alemán realmente me dijo que él cree que IGF-I es más pertinente para SCA que para FRDA". (Fraser).