1- OPCA/MSA/SCA & un poco sobre la comprobación genética. 2- Olivo-ponto cerebelar atrofia esporádica.3- Ataxia por deficiencia de vitamina E. 4- Ataxia episódica y "channelopathies". 5- MJD - Enfermedad de Machado-Jospeh. 6- Se encontró el gen de la SCA2. 7- OPCA. 8- A la vuelta de la esquina: el gen SCA2 y el gen del FA descubiertos.    9- Ataxia Telangiectasia.                      10- Expansiones de repetición CAG en pacientes con ataxia cerebelar esporádica.

1- OPCA/MSA/SCA & un poco sobre la comprobación genética. (Por Pam Bower. INTERNAF, 21/4/1998). (Traducción de Miguel-A.).

El nombre de SCA es un término bastante reciente que llegó cuando se descubrió el primer gen para lo entonces llamado OPCA Hereditaria (también llamada Ataxia de Marie). En aquel momento, supieron que realmente había muchos tipos de OPCA Hereditario. Ahora como usted sabe, por lo menos se han descubierto siete tipos nominados entre SCA1 y SCA7.

La OPCA realmente es un SÍNTOMA clínico que puede verse en un examen de MRI. (La idea misma es como sarpullidos o manchas rojas que puede verse como un síntoma del sarampión). Parece como un encogimiento de la parte del cerebro llamada cerebelo (a veces también son afectadas otras partes ). Normalmente un neurólogo bueno y con experiencia puede ver esta degeneración en las imágenes de MRI.

Muchas personas es posible que no hayan oído decir al Doctor que tienen OPCA (atrofia olivo-ponto cerebelar), porque los términos "degeneración cerebelar", "atrofia espinocerebelar", "degeneración cerebelar" son formas diferentes de describir una misma cosa. (Si usted no está seguro, PREGUNTE A SU DOCTOR si el/ella ha observado encogimiento en su cerebelo o en otras áreas de su cerebro). Esta degeneración o atrofia puede ocurrir como un SÍNTOMA de las SCAs hereditarias así como con la OPCA esporádica.

El término MSA (atrofia múltiple sistema) también es una catalogación bastante reciente que abarca tres enfermedades NO-HEREDITARIAS (OPCA esporádica , Degeneración "Striatonigral", y Síndrome "Shy-Drager") que tienen bastante en común. En la autopsia todas estas enfermedades muestran características llamadas "inclusiones glial cytoplasmic". Yo no sé con exactitud lo que eso significa, pero los doctores pueden verlo claramente en el cerebro. Por esa razón, ellos creen que las 3 enfermedades tienen la misma causa básica pero afectan a áreas ligeramente diferentes del cerebro.

Otras personas me han preguntado: "¿Cómo sé que realmente tengo OPCA esporádica y no una forma de OPCA Hereditaria?". Los Investigadores de Ataxia siguen enfatizando lo siguiente: Investigue su historia familiar: si hay cualquier indicio de que sus padres o abuelos tenían una enfermedad neurológica, entonces una SCA hereditaria es posible. La comprobación genética puede verificar el tipo que hay en su familia. Si no hay ninguna historia familiar, es MUY IMPROBABLE que su OPCA sea hereditaria, pero puede haber una LIGERA OPORTUNIDAD de que usted heredara un gen que ha mutado cuando le ha sido transmitido. Muchos investigadores sienten que aún vale la pena realizar la prueba para algunos genes de SCA sin existir historia de familia. En varios caso se ha hallado SCA6 donde aparecían síntomas de OPCA sin una historia familiar.

Muchos de los SCAs Hereditarios despliegan una característica conocida como "anticipación". Esto significa que con cada generación la enfermedad se presenta primero y a edades más prematuras. A veces, han existido muchos casos donde el niño muestra los síntomas de la ataxia antes que el padre. Si sus padres murieran jóvenes por razones distintas a la ataxia entonces la pregunta de la herencia no podría estar clara.

La simple respuesta a la pregunta es que usted puede estar seguro de tener una ataxia hereditaria si usted lo ve en su linaje, pero usted nunca podría estar seguro al 100% de que su ataxia esporádica no es hereditaria. Sin embargo yo pienso (personalmente) que si usted observa que sus padres han vivido una larga vida sin mostrar ningún síntoma, esto le dice que no es hereditario al menos con un 90% de confianza. Otros pueden discrepar con mi opinión. En otras palabras, no preocuparse innecesariamente porque su OPCA esporádica podrían haberse transmitido a sus hijos. Haga todo lo posible por asegurarse de que no es hereditaria teniendo las pruebas genéticas hechas si usted puede permitirse ese lujo... (ellos deben ser gratuitas en Canadá y cubiertas por la mayoría de los seguros de los EE.UU.) (pienso yo) ... puede dar a sus hijos un poco de paz mental.

Espero que esto ayude. Yo sé que hay bastantes personas con ataxia esporádica en esta lista. Permítanos escucharle un poco. Nosotros queremos que todos aprendan si usted comparte. Si usted es demasiado tímido para anunciarse, por favor envíeme sus preguntas y yo puedo enviarlas para usted a la lista de forma anónima.

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2- OLIVO-PONTO CEREBELAR ATROFIA ESPORÁDICA. (Pegado en INTERNAF por Pam Bower el 18 de Abril de 1998). (Traducción de Miguel-A.).

¿Qué es la Atrofia Olivo-ponto Cerebelar Esporádica?: La Atrofia Olivo-ponto Cerebelar (OPCA) casi con seguridad no es una sola enfermedad, sino un grupo de enfermedades. En este folleto, nosotros discutimos que la OPCA ha ocurrido "esporádicamente", lo cual significa que nadie más en la familia ha tenido nunca el mismo desorden. En el folleto "Atrofia Olivo-ponto Cerebellar Hereditaria", nosotros describimos formas de ataxia que se conoce por ser corrientes en las familias.

Muchas personas no reciben un diagnóstico de OPCA hasta que han visto a numerosos Doctores diferentes. Los Doctores también usan términos diferentes cuando diagnostican OPCA. Aquí está una lista de algunos de los términos, o diagnósticos que los Doctores pueden usar: a) Atrofia olivo-ponto Cerebelar o degeneración. b) Atrofia olivo-cerebelar o degeneración. c) Atrofia multisistema. d) Ataxia. e) Ataxia de Marie. f) Ataxia de Holmes. g) Ataxia de Menzel. h) Ataxia con Parkinson, neuropatía autonómica, rasgos córtico-espinales o demencia. y) Ataxia espástica.

Además se puede haber diagnosticado a muchos pacientes con OPCA esporádica, como enfermos de la enfermedad de Parkinson, esclerosis en placas, u otros estados neurológicos antes que el diagnóstico de OPCA sea claro.

¿Cuáles son los síntomas de la OPCA?: Los síntomas de la OPCA son diferentes de una persona a otra, esa es una razón por la que el diagnóstico puede ser difícil de realizar. La mayoría de los pacientes con OPCA esporádica desarrollan dificultades con el equilibrio y de coordinación de las piernas y los brazos (ataxia), y muchos desarrollan habla manchado (disartria). Si la ataxia se pone severa, puede interferir en la habilidad de la persona de desarrollar su trabajo, caminar independientemente, escribir, o alimentarse.

Muchos pacientes con OPCA esporádica desarrollan otros síntomas además de la ataxia; de vez en cuando estos síntomas vienen primero o son más evidentes que la ataxia. Estos síntomas pueden incluir debilidad, rigidez de los músculos, o espasmos musculares; entumecimiento o picor de las manos o de los pies; temblor (agite) de la mano o brazo, lentitud de movimientos, y disminución de movimientos; pérdida del pensamiento o de las habilidades de memoria; y dificultad para controlar la vejiga o los intestinos, o sentirse débil al ponerse de pie. Algunos pacientes con OPCA esporádica tienen problemas con el sueño; otros notan fatiga como un síntoma molesto.

Los síntomas de la OPCA normalmente vienen despacio en medio de la edad de adulto y progresan en el curso de muchos años.

¿Qué causa la OPCA?: Probablemente existen muchas causas distintas para la OPCA, porque en realidad la OPCA son varios desórdenes diferentes. Cuando una persona, con síntomas que sugieren ser OPCA, ve a un médico, el Doctor puede realizar un número extenso de pruebas para buscar enfermedades medicas y neurológicas que ya sabemos sobre qué puede causar estos síntomas. Entre las enfermedades médicas y neurológicas que pueden causar o pueden asociarse con ataxia y/o algunos de los otros síntomas descritos están: a) El cáncer (particularmente el de pulmón y el ovárico). b) El uso o abuso crónico del alcohol. c) Deficiencia de vitamina B12, tiamina, o la deficiencia de vitamina E. d) El hipotiroidismo. e) Ciertas drogas, en particular las drogas usadas para tratar la epilepsia. f) Los golpes, los tumores, los quistes en el cerebelo o "brainstem". g) El "hydrocephalus". h) Los efectos residuales de encefalitis o sofocación. i) La exposición a ciertas toxinas, como metales pesados (plomo, talio). j) Un número de enzimas poco conocidas o desórdenes metabólicos. k) La esclerosis en placas. l) Neuropatía periférica (varios tipos).

Se puede ver por qué puede llevar largo tiempo y varias pruebas antes de que todas estas posibilidades sean tenidas en cuenta y realizar un diagnóstico de OPCA. A veces el diagnóstico nunca puede ser completamente cierto. No existe ninguna prueba que demuestre que una persona tiene OPCA esporádica; más bien, normalmente el diagnóstico de un paciente se hace con un adecuado descarte de los síntomas de quienes han tenido otros estados.

Normalmente, una persona con OPCA sufrirá varias pruebas sangre, antes del diagnóstico también se hace, suponiendo del cerebro y/o el cordón espinal por CT (tomografía informatizada) o MRI (resonancia magnética), y (dependiendo de los síntomas específicos) la evaluación para el cáncer, la esclerosis en placas, o neuropatía periférica.

¿Cuál es el tratamiento para OPCA esporádica?: No hay ningún tratamiento específico para la OPCA esporádica. Si existe una causa subyacente identificada para la ataxia, como una deficiencia de la vitamina, hipotiroidismo, o alcoholismo, el tratamiento del problema subyacente puede impedir empeorar a los síntomas. Por otra parte, se dirigen tratamientos a los síntomas específicos. Por ejemplo, a menudo pueden mejorarse con medicaciones tiesura o espasmos musculares, desórdenes del sueño, depresión, y temblor. Un terapeuta físico puede ser muy útil estableciendo una rutina de ejercicio, estirando, y obteniendo dispositivos o aparatos para ayudar a caminar y otras actividades diarias.

Cuando los síntomas progresan, cada individuo con OPCA puede tener necesidades que son especiales para cada persona. Algunos pacientes necesitan dispositivos para ayudarles a comer o dietas especiales para ayudar a evitar atragantarse; otros pueden necesitar adaptaciones en su residencia para acomodarla a sillas de ruedas o caminantes. Algunos individuos necesitan ayuda para bañarse y vestirse, u otros asuntos diarios; a menudo estas necesidades pueden ser satisfechas por la familia, amigos, o ayudantes fijados en el hogar.

La investigación científica y médica es continua en los Estados Unidos y en muchos otros países, para averiguar la causa o causas de la OPCA, y para inventar tratamientos adecuados para ella. La Fundación Nacional de Ataxia está orgullosa de proyectar cada año numerosos fondos para los investigadores, a través de su campaña y anual impulso "un Millón de Dólares para la Investigación". Se informa de los descubrimientos de la investigación lo más pronto posible en el boletín "Generations" de la Fundación Nacional de Ataxia, y a la Annual Membership en la reunión llevada a cabo cada año en febrero o marzo.

¿Puede pasarse la OPCA esporádica de una persona a otra?: No hay ninguna evidencia para sugerir que cualquier forma de OPCA esporádica sea contagiosa, no hay ninguna necesidad de evitar a una persona de que tiene OPCA por miedo al contagio. Muchas personas con ataxia o con OPCA tienen una forma hereditaria que puede trasmitirse genéticamente del padre al hijo. Es fácil decir que la OPCA es hereditaria si su padre, o hermano, o la hija también tiene OPCA. Es mucho más difícil ser cierto que la OPCA no es hereditaria si usted es en la vida la única persona en la familia que ha tenido OPCA. Nosotros recomendamos que las personas con OPCA esporádico discutan preguntas genéticas cuidadosamente con el médico o con el asesor genético que los conocen mejor, porque las respuestas pueden ser distintos para individuos de diferentes familias.

¿Qué debo hacer yo si tengo OPCA esporádica?: Las personas con OPCA esporádica necesitan hacer varias cosas. Primero ellas deben tener seguridad de su diagnóstico tanto como les sea posible, y sentir tanta comodidad con su Doctor como sea posible. Es mejor enfrentarse con un estado crónico neurológico teniendo un Neurólogo que lo conoce bien, y con quien usted se siente cómodo discutiendo los nuevos problemas cuando ellos se presentan.

Es importante aprender acerca de la enfermedad, para que usted sepa qué esperar ahora y en el futuro. Nosotros recomendamos que nuestros pacientes y familias hagan planes para el futuro, para que puedan evitarse crisis médicas o financieras.

Es fácil ponerse enfadado o frustrado o incluso deprimido cuando alguien se enfrenta con un diagnóstico como la OPCA esporádica. Sin embargo, es mejor enfrentarse al diagnóstico con una buena actitud, en general es bueno para el estado físico, médico, y mental, y para hacer el tiempo venidero valioso y divertido. Los pacientes con OPCA pueden hacer toda clase de cosas.

La Fundación Nacional de Ataxia publica trimestralmente un boletín, "Generations" donde se incluye mucha información desde y sobre personas con diferentes tipos de ataxia y con OPCA. Los locales y Capítulos de NAF y los grupos de apoyo están disponibles en varias comunidades de todo el país, y para quienes no viven cerca de un grupo de apoyo, se ha establecido una red de computadora para la ataxia. NAF también patrocina "Pen-Pal" el programa que muchos han encontrado bastante útil porque les da la oportunidad de tener correspondencia con otros con ataxia y compartir preocupaciones comunes. Nosotros animamos a todas las personas con OPCA esporádica a tornarse curiosos, activos y comprometidos. Si nosotros trabajamos unidos, no sólo mejoremos nuestras propias vidas, sino también las de otros con OPCA, ambas ahora y en el futuro.

Si usted tiene cualquier pregunta adicional o si nosotros podemos serle de cualquier ayuda, por favor avise a: Fundación Nacional de Ataxia. Internet: <naf@mr.net>.

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3- ATAXIA POR DEFICIENCIA DE VITAMINA E. (Por Hammans SR, y Kennedy CR). (Extracto de Pam Bower, INTERNAF, 12/4/1998, y traducción de Miguel-A.).

La ataxia con deficiencia de vitamina E es un estado autosomal recesivo asociado con un defecto en el "a-tocopherol" que transfiere la proteína. Clínicamente se manifiesta como una ataxia progresiva con un fenotipo parecido a la ataxia de Friedreich. Hay alguna evidencia de que la progresión de los síntomas neurológicos es prevenida con terapia de vitamina E. Se describe un paciente a quién se le da un diagnóstico clínico de ataxia de Friedreich. El análisis genético molecular mostró la ausencia de la expansión de gen de la frataxina. Subsecuentemente, el ensayo de E mostró la deficiencia, y se hizo un diagnóstico de ataxia con deficiencia de vitamina E. Se recomienda que todos los pacientes con ataxia desconocida deben tener excluida la causa de la deficiencia de vitamina E. Cuando se tiene en cuenta un diagnóstico de ataxia de Friedreich, los pacientes además deben de tener un análisis de la frataxina. Más aún, los neurólogos deben ser conscientes de que la ataxia con deficiencia de vitamina E se puede presentar como "mutación negativa" de la ataxia de Friedreich.

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4- ATAXIA EPISÓDICA Y "CHANNELOPATHIES". (Por Gordon N.). (Extracto de Pam Bower, INTERNAF 12/4/1998, y traducción de Miguel-A).

Se dan detalles clínicos de los diferentes tipos de ataxia episódica: tipo 1, con "myokymia", y ataques que normalmente duran unos minutos, y pueden ocurrir varias veces al día, y el tratamiento con acetazolamida puede reducir el número de ataques; tipo 2, con "nystagmus interictal", y ataques que duran durante varias horas una vez al día o más, y el tratamiento con acetazolamida es muy eficaz; "choreoathetosis" paroxismal con ataxia episódica, con ataques que duran aproximadamente 20 minutos que ocurren a intervalos variados; y migraña hemipléjica familiar, con hemiplejia pasajera que presenta jaqueca durante el tiempo que precede al ataque de una migraña, los síntomas mejoran con un tratamiento con acetazolamida. Su carácter hereditario es de tipo dominante; y el gen para el tipo 1 se ha trazado en el cromosoma 12p cerca de un grupo de genes del conducto de potasio, y que para el tipo 2 y para la migraña hemipléjica familiar en el cromosoma 19p cerca de los genes del conducto del calcio. El diferencial diagnóstico de otras condiciones con un sitomatología periódica es discutida, sobre todo de varios desórdenes metabólicos. El tratamiento es eficaz para muchos de ellos, y el tratamiento de las ataxias episódicas con acetazolamida a veces puede tener un efecto dramático. El posible papel de las "channelopathies" en la causa de algunos desórdenes neurológicos periódicos es a tener en cuenta; con la expectativa de que la investigación extensa mejorará la identificación de enfermedades específicas y llevar a más eficaz tratamiento.

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5- MJD - ENFERMEDAD DE MACHADO-JOSPEH. Por el Dr. Lewis R. Sudarsky, MD. Sección de Neurología, VA Centro Médico, Roxbury Oriental, MA. (Traducción de Miguel-A.).

Historia y epidemiología: La enfermedad de Machado-Jospeh se describió por primera vez en América del Norte entre inmigrantes Portugueses desde Azores. Muchas de las familias de Nueva Inglaterra rastrean su ascendencia en la isla de San Miguel, donde el predominio (1 de 4000) es altamente observado entre descendientes de Azores de la población de Massachusetts. Una enfermedad similar fue descrita por Rosenberg, y compañeros, en California entre los descendientes de Anton Joseph, de la isla de Flores. El predominio de la enfermedad es más alto en Flores que en otras partes del mundo. En la enfermedad Machado-Joseph se ha apreciado un crecimiento constante. Está presente entre las ataxias hereditarias en Japón, y se han descrito familias con MJD en Brasil, India, China, Israel. La MJD incluso se ha encontrado entre los nativos aborígenes de Australia. La mutación genética probablemente se originó en el continente, en Portugal, y se concentró en el Azores en los siglos XV y XVI. Nosotros creemos que se diseminó a lo largo de las rutas portuguesas de comercio que llegaron a Nueva Inglaterra en el siglo XIX por el negocio ballenero.

Presentación clínica: La enfermedad de Machado-Joseph es un desorden genético que se hereda de forma dominante y con una amplia gama de expresiones clínicas. En términos generales, todos los pacientes con MJD tienen un padre afectado. Cada uno de sus hermanos e hijos tiene un 50 por ciento de probabilidades de desarrollar el desorden. La media de edad de inicio de ataque es de 35 años en las familias de Nueva Inglaterra, no obstante, la gama (10 de 64) incluye a pacientes con inicio de ataque en la séptima década. Parece existir una relación entre la presentación clínica, la edad de inicio de ataque, y la proporción de progresión. La incoordinación progresiva (ataxia) es la manifestación más consistente. El equilibrio se deteriora, y tropezar es pronto un rasgo típico. Otros rasgos asociados incluyen habla dificultosa (disartria) y movimientos oculares anormales. En algunos de los pacientes afectados el párpado de retractación produce características llamativas de expresión. Algunos experimentan doble visión. Hay mucha variabilidad entre los caracteres de la enfermedad. Algunos pacientes tienen mucha rigidez muscular, tiesura, y posturas anormales (distonia). Se dicen de tales individuos que tienen MJD de tipo I. Ellos normalmente experimentan los primeros síntomas antes de la edad de 25 años. Para otros, la enfermedad comienza más tarde en la vida y está asociada con atrofia muscular y pérdida sensorial en las piernas, con reflejos deprimidos. Esto es conocido como MJD de tipo III. En las fases tardías de la enfermedad, muchos pacientes afectados experimentan pérdida de peso y perturbación del sueño. Se ha observado una preservación completa de las facultades intelectuales en todos los pacientes.

Patología: La enfermedad Machado-Joseph es clasificada como una de las degeneraciones espinocerebelares. El estudio de la autopsia cuidadosa hecha en más de veinte pacientes involucra al sistema nervioso central. El hallazgo principal es pérdida celular en el tronco del cerebro y en los tractos espinales que comunican con el cerebelo. Las células cerebelares corticales parecen normales, pero la entrada y la salida de las conexiones está comprometida, produciendo ataxia y deteriorando el equilibrio. La corteza cerebral es normal, pero alguna pérdida celular se halla en la substancia "nigra" que puede causar Parkinson como rigidez. Los nervios periféricos son anormales en algunos de los pacientes de iniciación tardía con atrofia muscular y pérdida sensorial.

Genética: En 1994, se identificó en el cromosoma 14q32.1 la mutación responsable de la MJD. Un expansión CAG repite en el código de ADN que se identifica en la parte afectada del cromosoma 14. Los pacientes con MJD tienen 68 y 79 repeticiones en este sitio, comparado con 13 y 36 repeticiones en una copia normal del cromosoma 14. Existe una correlación inversa entre la cantidad de repeticiones y la edad de inicio. Los pacientes con más repeticiones tienden a tener una enfermedad más severa con un inicio más temprano, aunque los números no son predictorios del curso de la enfermedad en un paciente individual. Conocer la mutación responsable para la MJD es un avance excitante, con nuevas visiones sobre el mecanismo de actuación de la enfermedad, el tratamiento puede ser venidero. Con los métodos ahora disponibles, es posible examinar el ADN de una muestra de sangre para determinar si un individuo lleva la mutación de la MJD. En 1993 se informó del hallazgo en varias familias Europeas de otra ataxia hereditaria dominante sin conexión clara con Portugal o con Azores. El estudio de encadenamiento sitúa el lugar para una SCA-a en el cromosoma 14, en la misma área donde se ha trazado la MJD. Los estudios genéticos en los dos casos sugieren que la mutación sea la misma para la SCA-3 que para la MJD. La SCA-3 y la MJD pueden estar con la misma frecuencia entre las ataxias hereditarias mundiales. Por tanto se requieren estudios extensos para definir si ambas enfermedades puede remontarse a un solo fundador, o si hay varias mutaciones independientes.

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6- SE ENCONTRÓ EL GEN DE LA SCA2. Copyright NAF. Por el Dr. S. H. Subramony. (Traducción Miguel-A.).

Las repeticiones de "trinucleotide" (¿tres núcleos?) están de nuevo en todas las noticias. Cuando todos somos conscientes de que muchas de las ataxias hereditarias son el resultado de una expansión en el número de repeticiones de "trinucleotide" más allá de la gama hallada en los genes de las personas normales: por supuesto involucrando un gen diferente para cada una de las ataxias hereditarias.

El gen de la ataxia de Friedreich, llamado X25, primero este año se informó que contenía una única repetición GAA revelada en una expansión en personas con la enfermedad. Siendo una enfermedad recesiva, la expansión anormal para causar enfermedad tiene que ocurrir en ambos genes heredados, tanto paternalmente como maternalmente. Este trabajo fue informado por Campuzano (y compañeros) encabezando un equipo de colaboradores. En otra interesante versión de este descubrimiento, la Dra. Susan Chamberlain y colaboradores de Londres, informaron que el X25 podría ser parte de un gen más grande llamado STM7. Ellos creen que el producto de la proteína de STM7 se comporta como una enzima que puede estar involucrada en una vía bioquímica llamada la vía de la "phosphoinositide". Este complejo juego de reacciones bioquímicas está involucrado en la llamada señalización intracelular: un proceso por el cual la información recibida en la superficie de células nerviosas se trasmite dentro de las células para una contestación apropiada. Subsecuentemente, ya existe un conocimiento considerable e interesante en tales vías de señalización intracelular, esperanzadamente este descubrimiento servirá de base para una forma más rápida de entender las funciones de este gen.

En la enfermedad de Machado-Joseph, la anormalidad genética es una repetición CAG extendida dentro del gen en el cromosoma 14. Aquí, como en los otros desórdenes de expansión de CAG, se cree que el gen anormal sintetiza una proteína anormalmente grande que es tóxica para las células (hipótesis del aumento de función). El mecanismo por el cual semejante proceso puede ocurrir está bajo intensa investigación. Ikeda y colaboradores del Japón han informado que algunos experimentos interesantes sugieren que quizás una porción de la proteína que contiene el área que corresponde a la repetición de expansión CAG es suficiente para causar la muerte a las células nerviosas. La repetición CAG se traduce en aminoácido de glutamina cuando la proteína correspondiente se sintetiza, y los investigadores Japoneses encontraron que cuando las células en cultivo eran transplantadas con una proteína del gen de la MJD que contiene la repetición CAG expandida, ellas sufrían muerte celular. Una proteína de cuerpo entero era incapaz de hacer esto. Ellos también informaron que los ratones transgénicos que expresan el gen de la MJD de cuerpo entero con una expansión CAG no desarrollaron ataxia; pero los ratones que expresan porciones del gen expandido, incluso en longitud más larga que la repetición CAG se volvieron atáxicos. Estos investigadores especulan que quizás la proteína normal de la MJD se procesa y es partida de una manera anormal y quizás precipitada, causando la enfermedad.

Finalmente, continuando la repetición de la saga de "trinucleotide", tres grupos de investigadores mundiales han identificado la mutación en la SCA2 involucrarando una nueva repetición de expansión CAG. La expansión es interesante porque el número de repeticiones en los cromosomas normales es más pequeño que los encontrados en la SCA1 o en la SCA3, y los números de expansión también son más pequeño que los hallados en la SCA1 o en la SCA3. La normal repetición está numerada desde 15 a 29, las personas con la enfermedad tenían números de repeticiones de 35 a 59. Es interesante notar que un número de repetición en el bajo 50 para la SCA2 probablemente representa una forma severa de la enfermedad; para la SCA1 el mismo número de repetición puede hacer pensar en una enfermedad moderada; y en el caso de la MJD, ninguna persona enferma tiene un número de ese alcance. Con este descubrimiento, de otro 5 al 10 por ciento de las personas con ataxia dominante pueden ser diagnosticadas con precisión con implicaciones para perfeccionar el consejo genético.

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7- OPCA. Pegado en Internaf por Pam Bower, 23/5/1998. (Traducción de Miguel-A.).

La atrofia olivo-ponto cerebelar (OPCA) es una enfermedad degenerativa caracterizada por la atrofia de los "pons", pedúnculos cerebelares medios y hemisferios de cerebelo. Puede existir como una forma hereditaria, transmitida de una manera autosómica dominante o como una forma esporádica. Aunque la media de edad de inicio de ataque está en la cuarta década de la vida, esta enfermedad también puede encontrarse en niños. Puesto que los principales síntomas clínicos, ataxia, dismetría, disartria y oftalmoparesis son comunes a otras degeneraciones cerebelares y no sólo a enfermedades degenerativas, un MRI es esencial para el diagnóstico.

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8- A LA VUELTA DE LA ESQUINA: EL GEN SCA2 Y EL GEN DEL FA DESCUBIERTOS. Por el Dr. Michel Koenig (Estrasburgo, Francia). Copyright Euro-ataxias. (Pegado en Internaf por Pam Bower, 13/671998). (Traducción Miguel-A).

Identificación del gen de SCA2: En nuestro Instituto, el grupo de trabajo en la enfermedad de Huntington llegó a analizar la anormalidad de la proteína en la SCA2 (Espino-Cerebellar Ataxia 2) y en la SCA7 (Espino-Cerebellar Ataxia 7 = ataxia con retino-degeneración). El gen para la SCA2 se ha identificado y descubierto ahora (probarse ahora es posible).

La observación inicial hecha por Yvon Trottier era que el SCA2 en el cromosoma 12 y el SCA7 en el cromosoma 3 tienen mutaciones similares a las encontradas en SCA1, SCA3, DRPLA y también en la enfermedad de Huntington. En estas enfermedades, la mutación es una repetición CAG trinucletido. ¿Qué es un trinucleotide?: el cromosoma está formado por cuatro nucletidos, adenine A, guanine G, cytosine C, thymine T. Un grupo de tres nucleotides define un triplete que codifica para un aminoácido. En este caso, la CAG codifica para la glutamina, un código de repetición CAG para una poliglutamina, por lo que la proteína mutante tiene una dilatación extendida de poliglutamina en personas que tienen estas enfermedades. Para encontrar esta mutación, Yvon y Georges hicieron un anticuerpo que reconoce la dilatación de la poliglutamina. Ellos descubrieron la proteína mutante de Huntington y ellos también detectaron que en otras enfermedades el mismo anticuerpo descubre la proteína mutante en SCA1 y SCA3. Buscaron proteínas mutantes entonces en SCA2 y en SCA7. Pudieron descubrir una proteína mutante en pacientes y encontraron que la proteína se descubrió primero en pacientes con un ataque temprano, de acuerdo con la presencia de una expansión de la poliglutamina por causa de la enfermedad. El hallazgo de la proteína mutante les permitió identificar el gen.

El método de diagnóstico es el mismo para SCA1, SCA2, SCA3, DRPLA, la diferencia sólo reside en los genes que se mutan. Es posible medir la longitud de la repetición trinucleotide por una prueba de PCR. En pacientes, hay un fragmento normal que se encuentra en cada individuo y una repetición más larga en otro cromosoma que corresponde a la mutación. Las pruebas de diagnóstico son muy fiables porque la enfermedad siempre se expresa en una longitud dada (36 repeticiones); no hay ningún solape entre las longitudes de las repeticiones normal y mutante. La SCA2 y la SCA3 son los dos ataxias dominantes más frecuentes entre la población europea, las SCA1 son ligeramente menos frecuentes. Por consiguiente, es posible tener un diagnóstico basado en pruebas del ADN en la mayoría de las ataxias dominantes. Este trabajo se hizo en el grupo de Jean-Louis Mandel, por los Doctores Georges Imbert, Yvon Trottier, Gael Hivert y Didier Devys.

La Ataxia recesiva: Una rara ataxia hereditaria recesiva es debida a la deficiencia de Vitamina E (AVED), hemos localizado un posible gen en el cromosoma 8 y hemos identificado las diferentes mutaciones de lugar que están causando la enfermedad. La proteína codificada por este gen normalmente se expresa en el hígado y recircula la Vitamina E en la sangre. Los pacientes con AVED no pueden amarrar Vitamina E, la cual entonces es directamente eliminada. La ausencia de Vitamina E causa una enfermedad que en algunos casos es muy similar a la Ataxia de Friedreich. La deficiencia de vitamina E puede ser tratada por una suplementación diaria de alphatocopherol (que es la forma activa de vitamina E). Por consiguiente, es sumamente importante hacer un diagnóstico diferente entre las 2 formas de ataxia, que puede ser realizado por un simple análisis de sangre (medida de suero de vitamina E).

Como la deficiencia de vitamina E, esperamos encontrar mutaciones de lugar en el gen defectuoso en la Ataxia de Friedreich. La ataxia recesiva más frecuente es la Ataxia de Friedreich. El grupo de Susan Chamberlain localizó el gen en el cromosoma 9 en 1988. Llevó siete años por una colaboración internacional reducir el sitio de la Ataxia de Friedreich a un intervalo de 250000 fundamentos donde buscásemos genes que causan mutaciones en pacientes. En colaboración con el grupo del Dr. Massimo Pandolfo (en Houston y ahora en Montreal), tuvimos que pasar por un largo y tedioso proceso de exclusión de genes antes de quedar uno solo como candidato potencial. Incluso entonces, encontramos dificultades para identificar la mutación que resultó ser un tipo inesperado de mutación para una enfermedad recesiva. Primero, no encontramos casi ninguna mutación en las porciones del gen que el codifica para la proteína (exons), como es el caso para otras enfermedades recesivas. La mutación se localiza dentro de las grandes secuencias intermedias entre los exons y corresponde a una gran expansión trinucleotide de la secuencia GAA. Los individuos normales sólo tienen de 9 a 34 repeticiones GAA; en los pacientes encontramos de 200 a más de 1000 repeticiones.

Hasta ahora, la Ataxia de Friedreich era la única enfermedad recesiva conocida causada por una expansión trinucleotide. Esta mutación de la expansión es muy diferente de las expansiones encontradas en la ataxia dominante donde la expansión codificada por la parte de la proteína, una poliglutamina más larga que es tóxica para las células neuronales. Esto explica la dominante herencia de mutaciones codificadas por la poliglutamina expandida. En la Ataxia de Friedreich, la larga expansión no codificante causa la no expresión del gen (por un todavía desconocido mecanismo), produciendo la ausencia de la proteína codificada por este gen que bautizamos como frataxina. Si la expansión (o una mutación rara de lugar) está presente en los dos cromosomas de un individuo, no se producirá frataxina y se desarrollarán los síntomas de la Ataxia de Friedreich. La necesidad de mutación en ambos cromosomas para el desarrollo de la enfermedad explica la herencia recesiva del Ataxia de Friedreich. La identificación del el gen de Ataxia de Friedreich y de la proteína carente, frataxina, abre nuevas vías de investigación para entender cómo la ausencia de frataxina causa la enfermedad. Encontramos que la frataxina se expresa en tejidos donde se observa señales de patología, como el corazón y el páncreas. Sin embargo, la frataxina parecían no ser expresada en partes del sistema nervioso central como el cerebro y sólo débilmente a primera vista en la médula espinal.

Nuestros resultados muy preliminares indican que la frataxina se expresa más favorablemente en los ganglios de la raíz dorsal del cordón espinal que es la situación de la masa de las célula de las neuronas sensoriales que muestran masiva neurodegeneración en la Ataxia de Friedreich. Este mismo sitio de expresión, podría explicar la mayoría de la neuropatología vista en esta enfermedad, y qué otros cambios neurodegenerativos son posiblemente secundarios a esta deficiencia primaria. La frataxina es una nueva proteína de función desconocida que no tiene similitudes con otras proteínas de función conocida. Sin embargo, la frataxina muestra altas similitudes con nuevas proteínas de organismos más simples como los gusanos y la levadura, indicando que tiene una función muy antigua y básica probablemente compartida con el reino animal y de las plantas. El pequeño tamaño de la frataxina (formado por una sucesión de 210 aminoácidos) facilitará su análisis funcional. A este respecto, hemos empezado a producir anticuerpos muy específicos dirigidos contra la frataxina y eso ayudará a que localicemos frataxina dentro de la estructura de la célula.

Nuestros resultados muy preliminares sugieren que la frataxina se localiza en la mitocondria, una estructura que es el sitio de producción de energía dentro de las células. La relación con la neurodegeneración por consiguiente puede venir del hecho de que la mitocondria también produce radicales libres como subproductos que son compuestos tóxicos para la célula. En la Ataxia de Friedreich, la ausencia de la frataxina puede llevar a una pérdida parcial de la protección natural contra estos radicales libres, como es el caso en algún otro desorden neurodegenerativo como la deficiencia de vitamina E y algunas formas raras de esclerosis lateral familiar amiotrófica. Si confirmados, estos resultados pueden servir como base para la futura investigación apuntando hacia un mejor conocer la enfermedad.

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9- ATAXIA TELANGIECTASIA. Texto y traducción, ©Copyright 1997 by the Ataxia-Telangiectasia Children's Project.

¿Qué es Ataxia Telangiectasia?: Ataxia Telangiectasia, también conocida como A-T, es una rara enfermedad genética (desorden genético autosómico recessivo) en la cual los niños afligidos padecen una degeneración neurológica progresiva y una alta predisposición al cáncer. La mayoría de los pacientes dependen de sillas de ruedas ya a la edad de diez años. Cerca del 70 por ciento de los pacientes con A-T tienen además problemas de sistema inmunológico.

Cómo se presenta A-T: Casi siempre con ataxia cerebelosa entre las edades de dos a cinco años. Las otras características que no son necesariamente consistentes pueden incluir: disartria (articulación imperfecta al hablar debido a problemas de control neuromuscular) baboseo, telangiectasias oculocutáneas, apraxia progresiva de los movimientos oculares, facias hipotónicas características, ausencia o displasia de la glándula timo, infecciones pulmonares recurrentes, susceptibilidad a la neoplasia, crecimiento lento, anormalidades endocrinas y cambios progéricos (envejecimiento) del pelo y la piel.

Errores Comunes en el Diagnóstico de A-T: Son raros los casos en que un médico haya visto varios pacientes con A-T. En estas raras ocasiones es posible llegar a un diagnóstico con solo examinar al paciente y ver su condición. Pero debido a que la mayoría de los médicos nunca han visto un paciente con A-T, ocurren frecuentemente errores en el diagnóstico.

Por ejemplo, quizás por el nombre que se le ha dado a la enfermedad, los médicos que examinan a los niños atáxicos frecuentemente debido a la falta de telangiectasias determinan que el padecimiento no es A-T. Sin embargo las telangiectasias no se presentan hasta los seis años, y en muchos casos cuando son mucho mayores. Asimismo, un historial clínico de infecciones sinopulmonares crónicas aumentaría las sospechas, pero cerca del 30 por ciento de los casos no presentan problemas inmunológicos reconocidos.

En los comienzos de la enfermedad, el diagnóstico erróneo más corriente es el de encefalopatía estática (que también se conoce como "paresis atáxica cerebral"). Aunque las ataxias del tronco y del caminar casi siempre son los primeros síntomas en presentarse, son lentamente progresivas, se compensan con el desarrollo normal de destrezas motoras entre las edades de 2 y 5 años, las cuales ocultan la progresión de la ataxia y dan la impresión de mejoría. Como resultado, hasta que el desarrollo o progresión de la enfermedad no se haga bien visible, el diagnóstico clínico a menudo será incorrecto a menos que el paciente tenga un hermano/a afectado.

Y una vez que el progreso de la enfermedad es visible, el diagnóstico erróneo más corriente es el de Ataxia de Friedreich. Sin embargo, la Ataxia de Friedreich normalmente se presenta mas tarde y tiene características típicas como el pie-cavo (altura exagerada del arco del pie debido a contracturas o desequilibrio muscular) y la escoliosis (curvatura de la espina dorsal hacia atrás y hacia el costado). Los síntomas espinales que envuelven las columnas posteriores y laterales junto a los signos de Romberg diferencian este tipo de ataxia espinal de la ataxia cerebelosa primaria de A-T.

Pruebas de laboratorio de A-T: Afortunadamente cualquier diferencia o dificultad en el diagnostico se puede resolver fácilmente recurriendo al laboratorio. La prueba más consistente en el laboratorio es la alfafetoproteina elevada en el suero. Un apoyo de diagnóstico también se encuentra cuando están bajos los sueros IgA, IgG y/o IgE. No obstante, estos resultados varían en cada paciente y no son anormales en todos los casos.

La presencia de roturas y reorganizaciones espontáneas de los cromosomas en linfocitos "in vitro" y en cultivos de piel (cultured skin fibroblasts), aunque no están presentes invariablemente, son además una prueba importante de A-T. Y finalmente, la reducida supervivencia de cultivos de linfocitos y de piel (fibroblasts) después de haber estado expuestos a la radiación ionizada, confirman el diagnóstico de A-T, aunque la técnica normalmente es un procedimiento de investigación y no está rutinariamente a disposición de los médicos.

¿Qué es "A-T Children's Project"?: "A-T Children's Project" (Proyecto para niños con A-T) es una organización privada y no-lucrativa que recauda fondos a través de contribuciones de corporaciones, fundaciones y amigos. Estos fondos se usan para apoyar investigaciones científicas de primera categoría con el propósito de encontrar una cura y/o mejorar las vidas de los pacientes con Ataxia Telangiectasia. Además, el proyecto auspicia simposios científicos para fomentar el proyecto de nuevas estrategias de investigación.

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10- EXPANSIONES DE REPETICIÓN CAG EN PACIENTES CON ATAXIA CEREBELAR ESPORÁDICA. Por Futamura N, Matsumura R, Fujimoto Y, Horikawa H, Suzumura A, Takayanagi T. (Pegado en INTERNAF por Pam Bower, 9/8/1998, y traducción de Miguel-A.).

Expansiones de repetición CAG causan la ataxia espinocerebelar tipos 1 (SCA1), SCA2, SCA3, SCA6 y atrofia dentatorubral-pallidoluysian (DRPLA). Hasta ahora estas expansiones se han reconocido principalmente en pacientes de ataxia con antecedentes familiares. Sin embargo, recientemente se ha informado de algunos casos esporádicos con SCA. Para elucidar la frecuencia y características de los SCAs esporádicos, reconocimos 85 pacientes Japoneses de ataxia sin antecedentes familiares para los tipos SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 y mutaciones de DRPLA. Como resultado, en 19 pacientes (el 22%) se halló una expansión de repetición CAG. Entre SCAs esporádicos, en la mutación SCA6 se observó con más frecuencia.. Los pacientes de SCA6 esporádica tenían una repetición CAG más pequeña y una edad de inicio más tardía que los pacientes de SCA6 con antecedentes familiares establecidos. También identificamos una pareja padre-hijo en la cual medió el tamaño de la expansión de repetición CAG dentro de la gama de enfermedad SCA2 durante la transmisión. Estos hallazgos sugieren que, incluso, los pacientes con ataxia sin antecedentes familiares deben probarse para una expansión de repetición CAG.