1- ¿QUÉ ES LA ATAXIA-TELANGIECTASIA?.

Una Enfermedad Multi-sistema: La Ataxia Telangiectasia, o "A-T," es una enfermedad progresiva, degenerativa que afecta a una sorprendente variedad de sistemas del cuerpo. Los niños con A-T parecen normales en el nacimiento, y las primeras señales de la enfermedad generalmente aparecen durante el segundo año de vida. Estas primeras señales normalmente son un "tambaleo" o falta de equilibrio y deterioro en el habla causado por la "ataxia", la cual conlleva una pérdida del control muscular.

Ataxia: El inicio de esta ataxia marca el comienzo de la degeneración progresiva de una parte del cerebro, conocida como cerebelo, que gradualmente lleva a una pérdida general del control muscular, y en el futuro confina al paciente a una silla de ruedas. Debido al empeoramiento de la ataxia, los niños con A-T pierden su habilidad para escribir, y el habla también se retrasa y deteriora. En el futuro, leer se torna imposible porque los movimientos del ojo se vuelven difíciles de controlar.

Telangiectasia: Poco después del inicio de la ataxia, normalmente el paciente muestra otra característica clínica de A-T: "telangiectasias", o las "telarañas" rojas de diminutas venas que aparecen en las esquinas de los ojos o en la superficie de las orejas y en las mejillas expuestas a la luz solar. Aunque estas telangiectasias son inofensivas, su sola aparición junto con la ataxia es lo que llevó a nominar a esta enfermedad como "Ataxia Telangiectasia".

Problemas del sistema de inmunidad: Para la mayoría (aproximadamente 70 por ciento) de los niños con A-T, hay otra característica clínica: immunodeficiencia, que normalmente trae infecciones respiratorias reincidentes. En muchos pacientes, estas infecciones pueden tornarse muy graves. Debido a los niveles deficientes en IgA y immunoglobulina IgE, la infección natural pugna con los representantes en la sangre, los niños con A-T son muy susceptibles a infecciones pulmonares que no responden a los tratamientos de antibióticos típicos. En éstos pacientes, la combinación de un sistema inmunológico debilitado y la ataxia progresiva pueden llevar finalmente a una pulmonía como una causa corriente de muerte.

Predisposición al cáncer: Frecuentemente, los niños con A-T tienden a desarrollar malignidades del sistema sanguíneo casi 1.000 veces más que la población general. Particularmente, los linfomas y las leucemias son los tipos corrientes de cáncer, aunque las frecuencias de la mayoría de los cánceres son elevadas. Paradójicamente, otra faceta de la enfermedad es una extrema sensibilidad a la radiación, lo cual significa que los pacientes con A-T normalmente no pueden tolerar la radiación terapéutica dada a los pacientes de cáncer.

Otras características de A-T: Otras características de la Ataxia Telangiectasia que pueden afectar a algunos pacientes son: diabetes mellitus apacible, encanecido prematuro del cabello, dificultad para tragar que causa ahogo y/o babeo, y retraso en el crecimiento. Aunque A-T es un desorden multi-sistema, los niños afectados tienen y mantienen una inteligencia normal o incluso superior a lo normal. Las conveniencias parecen seguir siendo ayudarles a mantener una perspectiva saludable de vida a pesar de la progresión de sus invalideces.

¿Qué frecuencia tiene A-T?: La Ataxia Telangiectasia no tiene aspectos raciales, económicos, geográficos, ni barreras de educación. Ambos, varones y hembras son afectados por igual. Los epidemiologistas estiman que la frecuencia de A-T está en una gama entre 1 por 40.000 nacimientos y 1 por 100.000 nacimientos. Pero se cree que nunca serán diagnosticados tantos niños con A-T como existen, particularmente no lo serán quienes mueren a una edad muy joven. Por consiguiente, realmente esta enfermedad puede ser mucho más corriente.

Prognosis: Actualmente, A-T es incurable y persistente. Si los pacientes tienen la suficiente suerte de no desarrollar cáncer, la mayoría de los niños A-T dependen de silla de ruedas hacia la edad de diez años, no porque sus músculos sean demasiado débiles, sino porque no pueden controlarlos. Después, normalmente los pacientes de A-T mueren de fallo respiratorio o de cáncer en su adolescencia o hacia la década de sus veinte años. Algunos pacientes de A-T sobreviven más de los treinta años, pero estos casos son sumamente raros.

¿Qué tratamientos están disponibles?: No hay ninguna cura para A-T, y actualmente no existe ninguna forma de retardar la progresión de la enfermedad. En este momento, los tratamientos sólo se dirigen a aliviar parcialmente algunos síntomas cuando sobrevienen. Porque A-T es rara (enfermedad "olvidada"), los datos de la investigación que están disponibles en terapias farmacéuticas que pueden ayudar a estos niños, son muy pocos. Física y profesionalmente, la terapia del habla se utiliza para ayudar a mantener la flexibilidad, las inyecciones de la gamma-globulina ayudan a suplementar a los sistemas inmunológicos de los pacientes de A-T, y están proyectándose regímenes de vitaminas a altas dosis con resultados moderados.

 
2- ¿CÓMO VIENE LA HERENCIA DE LA ATAXIA-TELANGIECTASIA?. ©Copyright 1997, Children's Project A-T. (Traducción Miguel-A.).

El cuerpo de cada persona se compone de millones de estructuras diminutas llamadas células. Cada célula viene con un juego lleno de instrucciones que dice a la célula que ha de hacer y cómo ha de hacer el trabajo en nuestro cuerpo. Las instrucciones se llaman genes, y trabajan desde un químico llamado ADN. Los genes normalmente vienen por parejas, y determinan todo sobre nuestro cuerpo. Por ejemplo, ciertos genes determinan el color de nuestros ojos, mientras otros genes determinan el tipo de nuestra sangre.

A menudo se llama genes a las unidades de herencia porque transmiten la información que contienen de una a otra generación. Todos nosotros recibimos de nuestra madre un gen del cada par, y el otro gen del par lo recibimos de nuestro padre. De esta manera, nuestro cuerpo trabaja con una combinación de instrucciones heredada de ambos padres. Los padres no tienen ningún control sobre los genes que transmiten a sus hijos.

Ataxia Telangiectasia se llama a una enfermedad genética recesiva, porque los padres no exhiben síntomas, pero cada uno de ellos porta un gen recesivo que puede causar A-T en su descendencia. El camino genético de A-T es por consiguiente imposible de predecir, y un hijo con A-T casi siempre es una sorpresa imprevisible para los padres. El gen recesivo puede quedar inactivo durante muchas generaciones hasta que de repente dos personas portadoras del gen defectuoso tienen hijos.

Cuando dos portadores de A-T tienen un hijo juntos, existe una 1 de cada 4 oportunidades (25 por ciento de riesgo) de tener un hijo afectado con A-T. Y cada hermano sano de un paciente de A-T tiene 2 de cada 3 oportunidades (66 por ciento de riesgo) de ser un portador, como sus padres.

 
3- ATAXIA TELANGIECTASIA. Texto y traducción, ©Copyright 1997 by the Ataxia-Telangiectasia Children's Project. (Supervisión de traducción Miguel-A.).

¿Qué es Ataxia Telangiectasia?: Ataxia Telangiectasia, también conocida como A-T, es una rara enfermedad genética (desorden genético autosómico recesivo) en la cual los niños afectados padecen una degeneración neurológica progresiva y una alta predisposición al cáncer. La mayoría de los pacientes dependen de sillas de ruedas ya a la edad de diez años. Cerca del 70 por ciento de los pacientes con A-T tienen además problemas de sistema inmunológico.

Cómo se presenta A-T: Casi siempre con ataxia cerebelosa entre las edades de dos a cinco años. Las otras características que no son necesariamente consistentes pueden incluir: disartria (articulación imperfecta al hablar debido a problemas de control neuromuscular) baboseo, telangiectasias oculocutáneas, apraxia progresiva de los movimientos oculares, facias hipotónicas características, ausencia o displasia de la glándula timo, infecciones pulmonares recurrentes, susceptibilidad a la neoplasia, crecimiento lento, anormalidades endocrinas y cambios progéricos (envejecimiento) del pelo y de la piel.

Errores Comunes en el Diagnóstico de A-T: Son raros los casos en que un médico haya visto varios pacientes con A-T. En estas raras ocasiones es posible llegar a un diagnóstico con solo examinar al paciente y ver su condición. Pero debido a que la mayoría de los médicos nunca han visto un paciente con A-T, ocurren frecuentemente errores en el diagnóstico.

Por ejemplo, quizás por el nombre que se le ha dado a la enfermedad, los médicos que examinan a los niños atáxicos frecuentemente debido a la falta de telangiectasias determinan que el padecimiento no es A-T. Sin embargo, las telangiectasias no se presentan hasta los seis años, y en muchos casos cuando son mucho mayores. Asimismo, un historial clínico de infecciones sinopulmonares crónicas aumentaría las sospechas, pero cerca del 30 por ciento de los casos no presentan problemas inmunológicos reconocidos.

En los comienzos de la enfermedad, el diagnóstico erróneo más corriente es el de encefalopatía estática (que también se conoce como "paresis atáxica cerebral"). Aunque las ataxias del tronco y del caminar casi siempre son los primeros síntomas en presentarse, son lentamente progresivas, se compensan con el desarrollo normal de las destrezas motoras entre las edades de 2 y 5 años, las cuales ocultan la progresión de la ataxia y dan la impresión de mejoría. Como resultado, hasta que el desarrollo o progresión de la enfermedad no se haga bien visible, el diagnóstico clínico a menudo será incorrecto a menos que el paciente tenga un hermano/a afectado.

Y una vez que el progreso de la enfermedad es visible, el diagnóstico erróneo más corriente es el de Ataxia de Friedreich. Sin embargo, la Ataxia de Friedreich normalmente se presenta mas tarde y tiene características típicas como el pie-cavo (altura exagerada del arco del pie debido a contracturas o desequilibrio muscular) y la escoliosis (curvatura de la espina dorsal hacia atrás y hacia el costado). Los síntomas espinales que envuelven las columnas posteriores y laterales junto a los signos de Romberg diferencian este tipo de ataxia espinal de la ataxia cerebelosa primaria de A-T.

Pruebas de laboratorio de A-T: Afortunadamente cualquier diferencia o dificultad en el diagnostico se puede resolver fácilmente recurriendo al laboratorio. La prueba más consistente en el laboratorio es la alfafetoproteina elevada en el suero. Un apoyo de diagnóstico también se encuentra cuando están bajos los sueros IgA, IgG y/o IgE. No obstante, estos resultados varían en cada paciente y no son anormales en todos los casos.

La presencia de roturas y reorganizaciones espontáneas de los cromosomas en linfocitos "in vitro" y en cultivos de piel (cultured skin fibroblasts), aunque no están presentes invariablemente, son además una prueba importante de A-T. Y finalmente, la reducida supervivencia de cultivos de linfocitos y de piel (fibroblasts) después de haber estado expuestos a la radiación ionizada, confirman el diagnóstico de A-T, aunque la técnica normalmente es un procedimiento de investigación y no está rutinariamente a disposición de los médicos.

¿Qué es "A-T Children's Project"?: "A-T Children's Project" (Proyecto para niños con A-T) es una organización privada y no-lucrativa que recauda fondos a través de contribuciones de corporaciones, fundaciones y amigos. Estos fondos se usan para apoyar investigaciones científicas de primera categoría con el propósito de encontrar una cura y/o mejorar las vidas de los pacientes con Ataxia Telangiectasia. Además, el proyecto auspicia simposios científicos para fomentar el proyecto de nuevas estrategias de investigación.

¿Los portadores son corrientes?: Aunque los niños afectados con Ataxia-Telangiectasia son escasos, los "portadores" de solamente un gen defectuoso son relativamente corrientes. Los investigadores dicen que por lo menos un uno por ciento de la población general es portador de A-T. Esto significaría que por lo menos dos millones de personas en los Estados Unidos es portadora de una sola copia del gen defectuoso de A-T y la otra copia de un gen sano. Hasta ahora todavía no había ningún examen médico o prueba de laboratorio disponible para determinar quién era portador, a menos que una familia ya tuviera un hijo con A-T. Pero a partir de ahora que el gen de A-T ha sido identificado y clonado, la prueba del portador podrá ser posible antes de uno o dos años.

Sensibilidad a la radiación y susceptibilidad al cáncer: Se ha publicado recientemente en periódicos como el New England Journal of Medecine que los portadores de A-T: personas con un único de sus dos genes de A-T defectuoso, no está completamente exenta de los síntomas de la enfermedad. En el laboratorio, las células de los portadores de A-T son particularmente sensibles a la radiación, aunque a un grado menor que las células de los pacientes de A-T.

Más pretenciosamente, estos portadores son más propensos al cáncer. Comparado con los no-portadores, los portadores de A-T han mostrado un riesgo cinco veces más alto de cánceres en vías de desarrollo, particularmente ciertos cánceres como el cáncer de mama en mujeres (uno de cada seis pacientes de cáncer de mama probablemente es un portador de A-T). Este hallazgo pone a A-T fuera del dominio de enfermedades genéticas raras que afectan solamente a un número reducido de familias, y lo trae al dominio de salud pública general.

Cálculo de niveles radiación para tratamientos prescritos de cáncer: Porque los portadores de A-T parecen más sensibles a la radiación (en el laboratorio, la radiación en definitiva causa un daño irreparable en sus células), cuando se prescribe un tratamiento de radiación para pacientes de cáncer, sería útil saber si ellos son, o no, portadores de A-T antes de calcular las dosificaciones de radiación. También, porque las Radiografías pueden ser perjudiciales para los portadores, las personas que conocen serlo podrían evitar hacerse Radiografías que no sean críticamente necesarias.

Otros síntomas de los portadores de A-T: Algunos estudios también han mostrado que una mujer portadora de A-T pueden tener un riesgo superior de diabetes mellitus comparado con los no-portadores.

La investigación de A-T es valiosa para una investigación médica más amplia: Los científicos están de acuerdo en que la investigación de los problemas moleculares y celulares de la Ataxia-Telangiectasia es pertinente al público en general, debido a la valiosa luz que vierte sobre cómo ocurren los cánceres, los defectos neurológicos y otros defectos. Por consiguiente, consolidar la investigación de A-T beneficia a muchas más personas que simplemente a los niños con A-T.

Por ejemplo, los investigadores descubrieron recientemente que el gen de A-T está estrechamente unido y se involucra con otro gen llamó "p53" que es defectuoso en la mayoría de los tumores cancerosos. Por consiguiente, los Biólogos han visto el tumor en A-T como uno de los humano más explícitos para estudiar la susceptibilidad heredada al cáncer. Semejantemente, la inestabilidad cromosomática encontrada en las células somáticas de los niños de A-T revela mucho a los científicos sobre cómo pueden ocurrir las mutaciones y cómo se pueden producir leucemias, linfomas y otros cánceres.

Beneficios para otra enfermedades: En niños que realmente tienen A-T, este gen bloquea el desarrollo normal del timo, la glándula del patrón para el desarrollo del sistema inmunológico. Entender cómo se desarrollan las inmunodeficiencias en los niños con A-T puede tener relevancia para otras inmunodeficiencias, quizás incluso en el SIDA.

La Doctora Elena Boder, médico e investigador famoso que dio su nombre a A-T en 1957, dijo de la naturaleza compleja de la enfermedad: "A-T no es solamente una enfermedad rara. Llega a ser un enfoque de la investigación internacional, porque exhibe características que hoy son de alta preocupación en medicina: la susceptibilidad al cáncer, la inmunodeficiencia, el deterioro neurológico progresivo, y el envejecimiento prematuro. Se espera que A-T pueda revelar los eslabones entre ellos".

Muchas de las técnicas de la investigación desarrolladas y usadas por los equipos de investigación en A-T serán transferibles a otras enfermedades. Por ejemplo, los nuevos "marcadores" genéticos que se han descubierto en el cromosoma 11 mientras buscaban el gen de A-T ayudará ahora a otros genetistas a trazar a su manera genes de otras enfermedades.

Otro ejemplo es que las células agonizantes del cerebro de los pacientes de A-T, como las células cerebelares de Purkinje, también están agonizantes en pacientes con otros desórdenes neurológicos como la enfermedad de Alzheimer. Por consiguiente, el progreso realizado por los investigadores de A-T que estudiaron la muerte de las células de Purkinje beneficiarán a otras investigaciones de enfermedades cerebrales.

Ahora que los investigadores han encontrado el gen defectuoso causante de la Ataxia-Telangiectasia, científicos de todo mundo se interesan por A-T, existiendo y uniendo las investigaciones, muchos nuevos estudios ayudarán a definir esta enfermedad brutal. Por ejemplo:

Encontrando el resto del gen: Aunque el Dr. Yosef Shiloh en los laboratorios de Israel encontró una porción de un gen defectuoso de forma consistente en todos los pacientes de A-T, ha tomado algunos meses más y muchas técnicas para encontrar todos los pedazos del gen de A-T y ponerlos en orden.

Mirando genes similares para comprender su función: Cuando los investigadores estudiaron el deletreo o "la secuencia" del código de gen de A-T, comenzaron a ver similitudes con parte de otros genes que ya se han estudiado en otras especies. Por consiguiente, los científicos ya pueden hacer algunas suposiciones sobre el papel que juega el gen de A-T.

Indentificando "mutaciones": Los genetistas están identificando ahora y están catalogando todas las formas en que el gen de A-T se ve dañado o se deletrea mal en varios pacientes. En el futuro, los investigadores esperan encontrar una correlación entre por qué el gen se deletrea mal (secuencia), o "está mutado", en los genes de un paciente y los síntomas particulares experimentados por ese paciente. Por supuesto, esta investigación sólo puede efectuarse por laboratorios que tienen acceso a las células sanguíneas de pacientes de Ataxia-Telangiectasia, y esto es posible porque ha sido establecido un "banco-celular" de A-T.

Desarrollando "anticuerpos": Los biólogos están utilizando la maquinaria de protección del cuerpo: su sistema inmunológico para desarrollar "anticuerpos", proteínas especiales que atacarán una substancia extraña o no reconocida específicamente. Así como el cuerpo utiliza anticuerpos para descubrir ciertos gérmenes, los científicos están utilizando conejos para fabricar anticuerpos que descubrirán en los humanos la proteína A-T con la cual se realiza la secuencia (instrucciones) de gen.

Una vez estos anticuerpos son realizados, los científicos pueden utilizarlos para descubrir la presencia de proteína A-T permitiéndoles figurar fuera, lo que los tejidos del cuerpo humano dependen mayormente de la proteína A-T, y cómo en el desarrollo del cuerpo la proteína es sumamente importante.

Produciendo grandes cantidades de proteína A-T: Otros biólogos están tocando el código de gen de A-T especialmente en células bacterianas desarrolladas donde es posible producir grandes cantidades de proteína A-T purificada. Una vez estos científicos tienen cantidades altas de la proteína, la proteína puede usarse para estudiar su actividad bioquímica.

Por ejemplo, muchos investigadores piensan que la proteína A-T está enviando una señal importante a varios sistemas diferentes que trabajan en nuestras células modificando otras proteínas, y por consiguiente activándolas o desactivándolas. En otras palabras, la proteína A-T indica a otras proteínas celulares que deben trabajar más fuerte, o quizás dejar de trabajar totalmente durante algún tiempo, y modula el ciclo de vida de la célula. Los investigadores también piensan que el "gatillo" que causa a la proteína A-T empezar haciendo este trabajo, es cuando el ADN ha sido dañado por radiación. Por consiguiente, piensan que el gen de A-T es parte de un sistema que da la señal de alerta a los sistemas que controlan el ciclo de vida de la célula diciendo, "¡Atención, el daño ha sido causado, reduzca la velocidad de su crecimiento y espere hasta su reparación!". Pronto, cuando los investigadores tengan mucha proteína A-T para trabajar con ella, podrán conseguir una idea mucho mejor de qué otros sistemas de proteínas actúa recíprocamente con A-T.

Descubrimiento de proteínas entrelazadas: A pesar de eso, otros investigadores están utilizando varias técnicas para encontrar otras proteínas con las que actuar recíprocamente con la proteína A-T. Esencialmente, estos científicos piensan que la proteína A-T actúa como parte de un "complejo" de proteínas. Es decir, está unida a varias otras proteínas sin las cuales no puede hacer su trabajo. La identificación de estas proteínas podría tener algunas grandes implicaciones; por ejemplo, si se dañasen los genes que hacen las otras proteínas, podría ser causa de enfermedades de gran parecido a la Ataxia-Telangiectasia.

"Modelos de sistemas": Algunos investigadores están mirando genes en varios organismos llamados "modelos de sistema" intentando encontrar genes que tengan el mismo o similar deletreo (secuencia) que tiene el gen de A-T (y por consiguiente probablemente una función similar). Ya, científicos que estudian genes en levadura y en moscas de la fruta, han identificado en esos organismos genes similares al de A-T. Porque estos organismos más simples son a menudo más fáciles estudiar y se han estudiado mucho, mirando en la levadura o en versiones de la mosca de la fruta se puede verter más rápidamente luz sobre cómo trabaja el gen de A-T.

¡Un ratón A-T!: ¡Quizás el modelo de sistema mejor de todos es el ratón!. Por muchas razones, los científicos han sido partidarios de manipular los genes de ratones mejor que los genes de mamíferos superiores. Y por esta razón, varios laboratorios han desarrollado recientemente "knock-out" ratones que tienen ambas copias del gen defectuoso de A-T (ellos se llaman "knock-out", porque los científicos han roto el gen de A-T para obtener un mal deletreo similar al caso humano). ¡Y, el "knock-out" A-T de los ratones muestra los mismos síntomas que vemos en los pacientes con Ataxia-Telangiectasia!.

Ahora, pueden hacerse muchos experimentos excitantes. Los investigadores pueden dirigir muchos procedimientos en estos ratones en cada fase de vida para entender lo que realmente está pasando a los cuerpos de los pacientes de A-T. Estos procedimientos incluyen muchos pasos que no podrían darse en los humanos con Ataxia-Telangiectasia.

¡Aún más excitante!: ¡Farmacólogos y neurobiólogos están empezando a probar numerosas drogas e intervenciones médicas en los ratones con esperanzas de hallazgo de una estrategia que podría ayudar a retardar la progresión de la enfermedad de A-T en los pacientes!.