La teoría de exceso de opiáceo postula que los síntomas en los niños autistas se deben al exceso de substancias similares a los opiáceos, cuyos efectos en el cerebro producen estos síntomas autistas.

En exceso, tanto los opiáceos como las substancias similares a los opiáceos, tienen muchos efectos sobre las hormonas y la regulación hormonal.

En los humanos, los opiáceos estimulan la disminución tanto del ACTH como de la corticoesterona1. La Naloxona, un antagonista opiáceo, estimula la liberación de ACTH. Los dos tipos de acciones son probablemente mediadas en el hipotálamo. La Hormona Luteinizante (LH), importante en la reproducción, se disminuye por los opiáceos, mientras que el antagonista opiáceo estimula la LH, aparentemente las dos son moduladas por la liberación de LHRH. Los opiáceos afectan la regulación de otras gonadotropinas (hormonas sexuales).

Los opiáceos exógenos estimulan poderosamente la secreción de la hormona prolactina y de las gonadotropinas. Los antagonistas opiáceos no afectan estas hormonas.

En las ratas, los antagonistas opiáceos disminuyen la secreción de prolactina basal y la inducida por estrés. La información acerca de la hormona estimulante de tiroides (Thyroid Stimulating Hormone- TSH) es bastante contradictoria. Se han descrito efectos tanto inhibitorios como estimulatorios.

La liberación de oxitocina y vasopresina es inhibida por los opiáceos a nivel de la pituitaria posterior. Existe evidencia acerca de una inhibición opiácea de la liberación de oxitocina inducida por la succión. Los opiáceos parecen también jugar un papel en la regulación de vasopresina bajo algunas condiciones del balance del agua. Los opiáceos elevan las hormonas pancreáticas, insulina y glucagón, aparentemente por una acción sobre - las células islote; por el contrario, inhiben la somatostatina. Se ha observado que después de la ingesta de alimentos que contienen substancias opiáceas activas, la Naloxona tiene un efecto en la liberación de la hormona pancreática.

1) Sustancias Similares a los Opiáceos.

El Dr. Alan Friedman, químico físico de Johnson & Johnson, ha aislado e identificado péptidos en la orina o suero utilizando una espectrometría simple y triple electrorociadora cuadripolar de masa. El "MassSpec" rocía el material dentro de una cámara, donde gira a través de fuerzas electromagnéticas y posteriormente, de forma secuencial, en dos cámaras más.

Los materiales pueden ser diagramados de acuerdo a su peso atómico.

El Dr. Friedman compara las muestras de un niño normal con las de un niño autista. La cantidad y el volumen de partículas en un niño autista resultaron en un orden de magnitud mayor, tanto en volumen como en número. Algunas de éstas partículas incluyen Casomorfina, A-Glaidina, Dermorfina, Deltofina II, Péptidos moduladores de Morfina, Péptido Novel de Autismo I, y Péptido Novel de Autismo III. Estos péptidos tienen interacción con otros neuro-péptidos. La dermorfina solamente se encuentra en niños autistas y en la parte dorsal de las ranas lanzadoras de veneno que se encuentren en cautiverio. Se piensa que estas moléculas similares a los opiáceos son la causa de los síntomas del autismo.

2) Deficiencia de Depitptidil Peptidasa.

Alan Friedman y sus colegas han incursionado en el papel potencial que juega la deficiencia de Dipeptidil-Peptidasa IV (DPP-IV) en el autismo. Algunos han llegado a sugerir que la deficiencia de DPP-IV puede ser la explicación de todas las anormalidades que se observan en el autismo. Cuando el penúltimo residuo es prolina, la DPP-IV (que es una peptidasa sérica), elimina los dipéptidos de terminal-N secuencialmente de los polipéptidos que tiene terminales N no sustituidas.

La única enzima conocida que divide la casomorfina es la dipeptidil peptidasa IV o DDP-IV, y aparentemente está ausente o reducida en los niños autistas. El gen responsable de esta enzima se encuentra distal de otros genes sospechosos en autismo, en 2 y Q del 7, y se expresa en riñón, intestino delgado, hígado, la barrera hemato-encefálica y está involucrado en la activación de las Células T. También se encuentra en la orina con partículas de alimento no digerido, sugiriendo el síndrome de intestino permeable.

Los ratones con un defecto genético de la enzima casomorfina mueren, a menos que estén en una dieta libre de gluten. Más adelante se discutirá el posible papel que juega el gluten y la caseína en el autismo, y cómo funciona el tratamiento al eliminar estas sustancias de la dieta. La toxicidad del gluten y la caseína pueden resultar por la falta de DPP- IV. Así, la deficiencia de DPP puede ser importante en la explicación del exceso de opiáceos.

La DPP-IV recibe varios nombres. Cuando se presenta en la superficie de una Célula T, se le conoce con el nombre de CD26.

El Dr. Friedman postula que la DPP-IV puede estar ausente por mecanismos genéticos (probablemente a través de dos genes recesivos) o porque la enzima ha sido desactivada, posiblemente mediante un mecanismo auto-inmune (ésta teoría del autismo será abordada posteriormente). Se ha propuesto que las personas autistas de nacimiento, no producen DPP-IV, y las que se han desarrollado de manera normal y luego presentado una regresión, tiene el DPP-IV desactivado a través de una mecanismo adquirido (tal como el auto-inmune).

Uno de éstos compuestos es la dermorfina, un antagonista opiáceo-mu que actúa como un alucinógeno. Otra es la deltofina II. Algunos investigadores tienen la teoría de que estos compuestos aparecen porque la enzima que realiza ciertas uniones péptidas (DPP-IV) está ausente o desactivada. El gluten y la caseína entre muchas otras, son dos de las proteínas a partir de las cuales estos opiáceos pueden ser producidos.

2.1) Teorías de Terapias Potenciales para la Deficiencia de DPP-IV [No Evaluadas]:

¿Si la deficiencia de la DPP-IV tiene como resultado el autismo, qué se puede hacer?

Si la enzima falta, el remplazarla debiera resolver la deficiencia. Se puede encontrar DPP-IV en las células de la mucosa del intestino, en las células epiteliales del tracto genitourinario, y en la superficie de las Células T.

Se podría unir el código secuencial del ADN para el DPP-IV en algún mecanismo de transporte (tal como un plásmido) y administrar los plásmidos al paciente para incorporar la secuencia deseada al ADN del paciente. Otra alternativa es la terapia de células vivas o la terapia de células pluripotenciales. La inyección de células podría producir DPP-IV, que migrarían a las áreas donde fuera necesario.

Si la enzima está desactivada por un mecanismo auto-inmune, lo más probable es que la enzima de reemplazo también sea igualmente desactivada.

A continuación se mostrará un esquema para un tratamiento futuro. Druker, et al. realizaron estudios con ratas con deficiencia de DPP-IV. La administración de GLP-2 a las ratas, se asoció con un incremento importante en la bioactividad de la GLP-2 de las ratas, dando como resultado un incremento significativo en el peso del intestino delgado. Un análogo sintético de la GLP-2, r[Gly2]GLP-2, con la sustitución de una alanina en lugar de una glicina en la posición 2 , fue resistente a la división tanto por DPP-IV como el suero de rata in vitro. El tratamiento a base de r[Gly2]GLP-2, realizado en ratas salvajes, produjo un incremento estadísticamente significativo en la masa del intestino delgado. La desactivación de GLP-2 mediada por DPP-IV, es un determinante crítico de las propiedades similares a factor-de-crecimiento del GLP-2. Existe la posibilidad de que el tratamiento en personas autistas con suficientes cantidades de GLP-2 o con r[Gly2]GLP-2 sintético que no pueda ser dividido por DPP-IV, pueda reducir los síntomas asociados con el autismo.

Drucker, DJ, DeForest L, y Brubaker PL han demostrado que los componentes similares a GLP-2 tienen un uso potencial para incrementar la regeneración de mucosa de pacientes con trastornos intestinales. Esto se puede relacionar con los niños autistas que presentan síntomas gastrointestinales.

Descubrimientos como estos pueden explicar la utilidad de terapias hormonales en los trastornos intestinales de los niños autistas.

GLP-2 es parte del proglucagón, que también contiene GLP-1. El proglucagón es secretado por las células enteroendócrinas del intestino delgado y grueso. En los pacientes con diabetes, el GLP-1 reduce la glucosa en sangre tanto en un paciente con Diabetes Melitus No-Insulino-Dependientes DMNID como en un paciente con Diabetes Melitus Insulino-Dependiente DMID y puede ser terapéuticamente útil para el tratamiento del paciente con diabetes. El GLP-1 regula la glucosa en sangre a través de la estimulación de la secreción de insulina glucosa-dependiente, la inhibición de vaciado gástrico, y la inhibición de la secreción de glucagon. El GLP-1 puede también regular la síntesis en tejido adiposo y músculo; sin embargo, el mecanismo de estos efectos periféricos, no se ha esclarecido. El GLP-1 se produce en el cerebro y el GLP-1 de forma intracerebroventricular en roedores, es un potente inhibidor en el consumo de agua y comida. La corta duración de la acción del GLP-1 se debe en gran parte al dipeptidil peptidasa (DPP- IV), que divide el GLP-1 en su terminal- NH2; así los análogos del GLP-1 (o el péptido lizard exendin-4) que son resistentes a la división por DPP-IV, son las moléculas GLP-1 más potentes in vivo. Se ha demostrado recientemente que el GLP-2 despliega la actividad del factor de crecimiento intestinal en roedores, incrementando la posibilidad de que el GLP-2 pueda ser terapéuticamente utilizado para incrementar la regeneración de mucosa en pacientes con trastornos intestinales.

3) Dermorfina y Sauvagina.

Los péptidos opiáceos anormales que son encontrados en la orina de los niños autistas, son conocidos por tener varios efectos importantes, muchos de los cuales pueden estar relacionados con síntomas del autismo. Algunos de estos efectos pueden relacionarse con otros trastornos intestinales, especialmente con el síndrome de dismotilidad de víceras huecas (miopatía intestinal), donde el dolor surge de una actividad eléctrica no coordinada y de la peristálsis en el intestino, incluyendo espasmos y una elevación crónica en la tensión muscular en las paredes del intestino. Si tomamos esto como base, se pueden explicar algunos de los trastornos gastrointestinales de los niños autistas (especialmente los dolores abdominales).

La dermorfina consiste en la siguiente secuencia de aminoácidos:

Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2. Es un agonista de los opiáceos-mu y puede ser desplazado por Naloxona o morfina, de aquí, la justificación para el uso de Naloxona en niños autistas para bloquear los efectos de dermorfina y sus similares. La configuración D de los residuos de amino ácidos en la posición 2 es de vital importancia para su habilidad de unión. Al reemplazar la D-Ala2 con la L-Ala se produce un compuesto que tiene solo 1/5000 de la potencia para unirse al receptor.

Los homólogos cortos de dermorfina, dermorfina-(1-4)- NH2 y la dermorfina-(1-3)-NH2 son 20 y 40 veces menos potentes, respectivamente, que la dermorfina. La función de la carboxamida Terminal-C es de gran importancia en la completa manifestación del potencial intrínseco de unión de la dermorfina. La dermorfina deamudeada tiene 1/5º de la potencia del péptido original. Se requiere que la secuencia de dermorfina esté completa para que ésta exprese su actividad total de unión, mientras que el tripéptido con terminal-N contiene las características que permiten el reconocimiento del receptor.

La dermorfina y otros péptidos similares a los opiáceos pueden afectar la liberación de ácidos gástricos y por tanto, la digestión. La inyección de dermorfina intracerebroventricular (i.c.v.) suprime la estimulación de la liberación de ácidos gástricos por la distensión gástrica por agua, en una forma dependiente de la dosis. La secreción gástrica estimulada por insulina también se bloquea parcialmente. Las inyecciones subcutáneas de dermorfina inhiben la secreción gástrica basal y la inducida por distensión de agua, se antagonizan mediante Naloxona subcutánea en una dosis de 1 mg/kg.

Las inyecciones (i.c.v.) de dermorfina no tienen efectos en la secreción gástrica inducida por histamina, pero la dermorfina con terminal-N-tetrapéptido- (NTT), si lo tiene. NTT también incrementa la secreción de ácido gástrico inducido por pentagastrina. El antagonista opiáceo, N-metil-levalrofan-metanesulfonato también bloquea este efecto. Por tanto, el cerebro juega un papel en la regulación de la secreción gástrica.

¿Podría ser qué estos péptidos anormales expliquen muchos de los problemas gastrointestinales de los niños autistas o hasta en otro tipo de pacientes con trastornos espásticos y de motilidad intestinal? El tiempo lo dirá, pero la presencia de permeabilidad intestinal incrementada puede explicar cómo estas moléculas pasan del intestino al torrente sanguíneo y afectan a los adultos con trastornos gastrointestinales.

El hallazgo de que el NTT desencadena una fase III prematura del complejo migrante mioeléctrico (MMC) en el duodeno y yeyuno apoya estas ideas. La actividad del antro gástrico no se modifica significativamente. El NTT también incrementa la actividad contráctil de las porciones distales y proximales del colon, incluyendo un periodo de larga duración del tono muscular aumentado en el colon distal. Tanto la Naloxona como N-metil-levalorfan-metanesulfonato impiden totalmente estos efectos motores del NTT en el tracto gastrointestinal. Se piensa que esta actividad tipo opiáceo en la secreción de los ácidos gástricos y la motilidad intestinal del perro ocurre a través de la activación de los receptores periféricos opiáceos-mu.

Ciertamente existe la justificación para utilizar Naloxona en el tratamiento de niños autistas con trastornos gastrointestinales.

La administración intravenosa de la dermorfina incrementa significativamente los niveles de prolactina en el plasma, de la hormona de crecimiento y de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la actividad de la renina en plasma, pero disminuye los niveles de cortisol. La dermorfina produce una pequeña disminución de la hormona adenocorticotrópica (ACTH) y un pequeño incremento en la aldosterona. El tratamiento previo con Naloxona suprimió la respuesta de la prolactina y de la TSH, mitigó la hormona de crecimiento y el incremento de la actividad de la renina, además de prevenir la disminución de cortisol en plasma y por lo tanto aumentar los niveles de cortisol y ACTH.

Se piensa que estas acciones son mediadas a través de receptores opiáceos.

Se cree que la dermorfina incrementa los niveles séricos de renina a través de la estimulación del sistema nervioso simpático. La dermorfina suprime los niveles de cortisol plasmático al afectar la secreción de ACTH, siendo ésta una posible explicación de la alteración del eje pituitaria adenocortical que se encuentra en niños con retraso en el desarrollo.

La dermorfina y la deltorfina son substancias similares a los opiáceos que permiten una activación crónica y aguda de los receptores-mu y delta-opiáceos, teniendo como respuesta la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adenocortical (HPA), tanto en condiciones basales, como en la respuesta aguda al estrés.

La administración aguda de la dermorfina (un agonista de los receptores-mu) incrementa los niveles basales y los niveles inducidos por estrés de los corticoesteroides y las beta-endorfinas. Estos efectos se antagonizan con el tratamiento previo con Naloxona, pero no con la administración de naltrindole, un antagonista del receptor delta. La administración prolongada de dermorfina no altera los niveles basales de costicosterona y beta-endorfina en plasma pero sí reduce el incremento de estas hormonas inducido por estrés.

Los niveles basales y los niveles inducidos por estrés no se modifican con la administración aguda o crónica de los agonistas de receptores delta. Por lo tanto, los receptores opiáceos- mu modulan la respuesta al estrés del eje HPA

La inyección intravenosa de dermorfina incrementa los niveles de liberación de la TRH en el hipotálamo. Los niveles de plasma TSH se disminuyen significativamente en una manera dosis-dependiente con un nadir 40 minutos después de la inyección. Los niveles de hormona tiroidea no cambiaron de manera significativa. La dermorfina inhibió la respuesta al frío de la TRH y TSH, pero no se inhibió la respuesta de la TSH a la TRH.

La Naloxona boqueó parcialmente el efecto inhibitorio de la dermorfina en los niveles de TSH. En los grupos que fueron previamente tratados con paraclorofenilalanina o pimozida, fue prevenido el efecto inhibitorio de la dermorfina en los niveles de TSH, pero no lo fue en los grupos pre-tratados con 5HTP (5-hidroxitriptofán) o L-DOPA. Estos medicamentos, no afectaron por sí mismos los niveles de TSH en la dosis que fueron utilizados. Se piensa que la dermorfina inhibe la liberación de TRH en el hipotálamo, su efecto es mediado a través de los receptores opiáceos-mu y modificado por las aminas del sistema nervioso central.

4) Opiáceos y Secretina

Los opiáceos disminuyen la secreción de ácido gástrico. Una teoría de la aparente "deficiencia de secretina", que se ha observado en pacientes autistas, es que el pH del contenido del duodeno superior nunca disminuye lo suficiente para causar que las células mucosas liberen secretina.

5) Opiáceos y Glutatión

Los opiáceos han demostrado reducir el glutatión hepático. Se ha observado niveles bajos de glutatión en el autismo.

6) Opiáceos y la Inmunosupresión

Muchas personas autistas han demostrado una inmunosupresión moderada que puede llegar a deberse a las acciones de los opiáceos en las células T. Los opiáceos reducen la proliferación de las células T vía los receptores-mu.

1) Teorías de Gluten/Caseína y la relación con la Enfermedad Celiaca (Celiac Disease).

El Dr. Paul Shattock de Sunderland, Inglaterra está trabajando en una dieta libre de caseína y libre de gluten, y su conexión con el autismo. Está estudiando el desarrollo de la caso-morfina y la gluteo-morfina en los niños autistas. En algunos individuos que no pueden metabolizar el gluten, se produce una Gladina-A. El cuerpo no puede metabolizar Gladina-A, la cual se une a los receptores opiáceos C y D. Estos receptores se asocian con alteraciones en el estado de ánimo y en la conducta. Aparentemente una dieta estricta libre de gluten y caseína, reduce los niveles de péptidos opiáceos y mejora el autismo en algunas personas. Entre más pronto se implemente la dieta, existen mejores probabilidades de recuperación.

2) Receptores Opiáceos.

Existen al menos tres diferentes tipos de receptores opiáceos: mu, delta y kappa. Cuando una molécula opiácea se adhiere a un receptor en el cual "encaja", se desactiva la adenilato ciclasa, llevando a una disminución del AMP Cíclico (AMPc) intracelular. El AMPc es un sistema mensajero importante tanto en el cuerpo, como en el cerebro. La Teoría Opiácea: ateniéndose a la teoría de opiáceos en el autismo, algunos niños han recibido Naltrexona (un antagonista opiáceo) reportando beneficios. Un ejemplo es una pequeña dosis de 10mg cada 2 o 3 días.

3) IaG Urinario.

El incremento de niveles IAG urinarios en personas autistas observado por el Dr. Shattock se puede explicar de esta manera: La hidroxilasa de triptofano (el paso que limita la tasa de conversión del triptofano a serotonina) debe ser fosforilada para que se active. Se requiere AMP cíclico para la fosforilación. Si los niveles intracelulares de AMPc se disminuyen por una estimulación constante (inapropiada) de los receptores opiáceos que se encuentran en la superficie celular, habrá una disminución en la fosforilación de la hidroxilasa triptofano y por lo tanto habrá mayor cantidad de ésta enzima en forma inactiva. Cuando esto sucede, el triptofano no se convierte en serotonina, y se desvía hacia vías alternas, lo que eventualmente se convertirá en a IaG urinaria y en indoleacetato-3.

4) Ácidos Grasos

Otra anormalidad observada en el autismo es la acumulación de ácidos grasos de cadena larga (Long Chain Fatty Acids-LCFA) y ácidos grasos de cadenas muy larga (Very Long Chain Fatty Acids-VLCFA) en las membranas de celulares. La carnitina palmitoleatransferasa es esencial en los pasos responsables para transportar los LCAF y los VLCAF a través de la membrana mitocondrial, para que estos ácidos grasos puedan dividirse y metabolizarse. La síntesis de la carnitina palmitoiltransferasa y su vida media son dependientes de la presencia de AMPc.

Existe evidencia de que los niveles de AMPc pueden estar reducidos en el autismo (ver otras secciones). Una teoría de la acción de la secretina es que eleva los niveles de AMPc. La carnitina también ha ayudado algunos niños autistas y de hecho, existe un trastorno de almacenamiento de glucógeno que es un síndrome de deficiencia de carnitina, el cual se presenta en el autismo.

Existen 12 tipos de trastornos de almacenamiento de glucógeno, incluyendo el síndrome de deficiencia de carnitina, y los defectos de Acetil-CoA deshidrogenasa.

El Departamento de Enzimología del Centro Medico del Hospital de Niños de Cincinnati, identificó a dos pacientes con el síndrome de la deficiencia de glicoproteinas de carbohidratos por medio del fenotipo de alpha 1-antitripsina. La deficiencia de glicoproteinas de carbohidratos en el suero de estos pacientes produce una banda en el gel isoeléctrico poliacrilamida que se mueve de manera catódica en la banda Z. En el área de la deficiencia de carnitina, existe por ejemplo, menos del 5% de concentración normal de carnitina en músculo. Después de la suplementación de carnitina, los pacientes incapaces de hablar o caminar, con musculatura hipotónica y con síntomas de autismo, pueden llegar a caminar con la ayuda de una andadera, pueden permanecer parados solos por periodos pequeños y pueden adquirir un interés en sus alrededores. Los hallazgos más comunes de la deficiencia de carnitina son inhabilidad para caminar, la hipotonia muscular, la reducción de concentración de carnitina en músculo y un mejoramiento en la locomoción mientras se administre la carnitina.

En una familia con cardiomiopatía recesiva ligada al X, los pacientes afectados suelen morir antes de los 2 años de edad. La suplementación temprana de carnitina tiene mayor grado de supervivencia. El cuadro clínico de este trastorno se asemeja al Síndrome de Barth, el gen que tiene una ubicación cerca del marcador DXS52 en el cromosoma X (Bolhuis et al., 1991).

Este síndrome de deficiencia de carnitina también se relaciona con el marcador del DXS52 (Bione, et al., 1996). El patrón de banda del ADNc del hígado de un paciente difiere de un hígado normal; al secuenciar el ADNc del corazón de un paciente muestra que el exon 7 se ha eliminado.

La terapia de vitamina B12 se basa en parte en el papel que juega ésta, en la síntesis de los ácidos grasos esenciales.

El Dr. Vijendra Singh ha encontrado altos niveles de interleucina-12 e interferón gamma en pacientes autistas. Los opiáceos pueden incrementar los niveles del interferón gama.

La Dra. Rosemary Waring ha demostrado niveles bajos de sulfato libre en el plasma de niños autistas. La homeostasis de sulfato libre es regulada primordialmente por su reabsorción en los túbulos renales. Los opiáceos cambian la reabsorción de sodio, bicarbonato y cloro en el riñón, pero no se han realizado trabajos con respecto a la reabsorción del sulfato.

Waring (1993) demostró una deficiencia en la capacidad de la sulfur-trasnsferasa de los sujetos con autismo. Esta alteración no es la consecuencia de la falta de una enzima (sulfur transferasa), sino de la insuficiencia de iones de sulfato para que se lleve a cabo la sulfuración.

La actividad de la sulfur-transferasa es importante para muchas de las reacciones biológicas en el cuerpo, algunas de las cuales pueden ser relevantes en el autismo. Éstas reacciones incluyen el catabolismo de la bilirrubina y la biliverdina que son los productos del catabolismo de la hemoglobina; así como el catabolismo y la remoción de los compuestos fenólicos. Las pruebas utilizadas para estimar la actividad de la sulfur transferasa se apoyan en la conversión del paracetamol a su sulfato.

El funcionamiento inadecuado del sistema de la sulfur transferasa también afecta el metabolismo de algunos neurotrasmisores. El metabolismo de la serotonina (5-HT) se afecta y aparecen metabolitos inusuales (como el alucinógeno bufotenina). Himwich (1972) ha reportado estos acontecimientos pero su importancia permanece incierta.

Los alimentos con alto contenido fenólico pueden exacerbar los síntomas, ya que aumentan las reservas de sulfuro disponible en el cuerpo. Abundan los reportes anecdóticos de los efectos adversos de las manzanas, las naranjas y otras frutas cítricas, chocolate (posiblemente por el saborizante vanilin que contiene fenol) y otros alimentos fenólicos en el comportamiento de los niños con autismo. Se ha reportado que el jugo de arándano reduce e incluso elimina estos efectos. No se sabe si el contenido de sulfuro de este jugo u otros mecanismos como el efecto placebo pueda explicar éste efecto.

Los iones de sulfato no se absorben en el tracto gastrointestinal por lo que esta ruta no parece ser la fuente proveedora. La principal fuente de sulfato libre en el cuerpo es el aminoácido cisteína, que se obtiene del metabolismo de las proteínas. Algunos padres de familia han intentado evitar esto alimentando a sus hijos con grandes dosis de cisteína en tableta o en polvo obteniendo resultados heterogéneos. Otros padres han introducido aminoácidos que contienen sulfuro y afirman que ha resultado una terapia benéfica. Uno de los aminoácidos que contienen sulfuro que se utilizan con éste propósito es la taurina, la cual tiene un efecto anti-opiáceo (Braverman 1987).

Algunos padres también han experimentado con diferentes rutas de administración. Una de las rutas más populares es la percutánea, en la que el sulfato de magnesio (sales de epsom) se coloca en el agua con la que se va a bañar al paciente esperando que el sulfato entre al cuerpo a través de la piel. Aunque existen reportes anecdóticos donde se afirma un beneficio a partir de ésta terapia, también se ha encontrado que en algunos pacientes aumenta la irritabilidad.

Una deficiencia similar de sulfato se ha reportado en pacientes con migraña, artritis reumatoide, ictericia y otras condiciones alérgicas. Todas las anteriores se han reportado anecdóticamente en las familias de pacientes autistas.

Los glucosaminoglicanos sulfatados son de vital importancia para la formación de la unión neuromuscular y el desarrollo apropiado de la función y el control motor.

1) Otros Problemas de la Sulfuración en Autismo.

Los problemas de la sulfuración en el autismo se han descrito por Rosemary Waring en la Universidad de Birmingham. Estos pueden llevar a la inhabilidad de combatir infecciones virales por una alteración en la inmunidad alterada por células, así como de la función de las células asesinas. A diferencia de la situación con interferones tipo I, que son liberados por las células infectadas, el interferón gamma (un interferón tipo II) es liberado por los linfocitos T y las células asesinas. Pero esto no sucede cuando estas células han sido activadas, sino cuando se percatan de la presencia de una infección por medio de otras células inmunológicas o por medio de un superantígeno o un mitógeno químico.

El sulfato también juega un papel importante en la iniciación de la señal del interferon gamma. Los glucosaminoglicanos (GAG) son azúcares sulfatadas y están involucradas con la acción de la superficie celular. Además tienen actividad en su forma "inclinada", donde actúan en la matriz extra celular, que es externa a la célula. Todas las células hacen GAGs y GAGs inclinadas continuamente, pero para ensamblar apropiadamente estos GAGs sulfatados, cada célula debe ser provista adecuadamente de sulfato, lo cual es bajo en el autismo. Cuando estos azúcares no están suficientemente pobladas con sulfato, no se comportaran de manera normal y su interacción con otros proceso químicos puede estar alterada. Si los GAGs sulfatados se requieren para la actividad del interferon Gamma, entonces un problema en la sulfuración puede realmente explicar por qué tantos niños autistas tienen una alteración en la inmunidad mediada por células y una función pobre de las células asesinas por naturaleza (NKC).

Los GAGs sulfatados que se encuentran en la superficie celular aparentemente son necesarios para que el interferón gamma genere una señal por medio de su receptor que se encuentra también en la superficie celular. Cuando el GAG está altamente sulfatado se une al interferón e impide que éste se una a su receptor y por lo tanto genere una señal intracelular, esto varía de manera dosis dependiente. Los GAGs sulfatos de la membrana celular son necesarios para formar dímeros o ensamblar dos de los componentes de los receptores.

Además, en la matriz extracelular que se encuentra alrededor de la célula, se ha encontrado que los GAGs sulfatados proveen una escolta para que el GAG llegue a la superficie celular y realice su unión química. Ésta escolta protege al GAG para que no sea degradado mientras que se dirige a su receptor. Otro ejemplo de este proceso se observa en el metabolismo de los quilomicrones, donde los GAGs sulfatados en la mayoría de las vías metabólicas son necesarios para ayudar a los hepatocitos para que puedan procesar las partículas que contienen colesterol y ácidos grasos.

Existe otro artículo publicado en la revista Scientific American (Mayo, 1994) titulado "Cómo los interferones combaten las enfermedades" del autor Howard M. Johnson et al., que nos proporciona una revisión valiosa de cuáles son los problemas que podemos esperar si la señal del interferon gamma estuviera alterada. A pesar de que éste artículo no menciona los GAGs, sí dice que para poder activar el receptor del GAG, una parte de la molécula del interferón gamma que proviene del espacio extracelular tiene que asociarse con una parte del receptor que se encuentra por debajo de la membrana celular y dentro del citosol; por lo tanto los autores especulan que todo el complejo debe ser parcialmente endocitado (meterlo a la célula) antes de que esto pueda suceder. Ahí es donde puede ser que éstos GAGs funcionen, ya que se ha reconocido que en el hígado están involucrados en la endocitosis de los complejos ligando/receptor.

¿Pero, si éste proceso se inhibiera por una sulfuración pobre, cuáles serían las consecuencias?

"Los interferones activan las vías que causan la transcripción celular, o que copian, ciertos genes dentro de las moléculas del ARN mensajero. El ARN transcribe, y como resultado se traduce a la producción de proteínas que interfieren con la replicación viral o producen otros efectos...

2) Interferencia con la Traslación de las Proteínas ViralesPor ejemplo, una de las proteínas mejor estudiadas (eIF-2-alfa protein cinasa) interfiere con la maquinaria celular que es utilizada por los virus para su reproducción. Los virus engañan a la maquinaria encargada de producir proteínas de las células de su huésped, para que traduzcan el ARN mensajero viral y que se produzcan las proteínas que se necesitan para crear nuevas partículas infecciosas. El ARN mensajero, viral o no, es traducido por los ribosomas. Éstas estructuras viajan a lo largo de la cadena del ARN, uniendo un aminoácido en específico con otro hasta obtener una cadena protéica. Primero que nada, cada ribosoma debe ser construido. Varias moléculas se unen y forman la primera y la más pequeña subunidad ribosomal y después se forma la subunidad más grande.

Los tres interferones pueden precipitar la producción de eIF-2-alfa proteína cinasa, la forma activa que fosforila uno de los componentes requeridos para la formación de la unidad ribosomal más pequeña. Esta fosforilación bloquea la construcción posterior de la subunidad y por lo tanto detiene la síntesis proteica. La cinasa recién elaborada se activa únicamente cuando se encuentra con el ARN de doble cadena. Éste ARN aparece en la célula sólo cuando un virus replica su material genético. En consecuencia la enzima bloquea la síntesis de proteínas en las células infectadas pero no en las células sanas.

3) Destrucción del ARN Viral.

Entre las proteínas que son inducidas tanto por el interferon tipo I como por el tipo II, están los de la familia que contienen 2', 5', -oligo (A) sintetasa. Estas enzimas también interfieren con la producción de proteínas vírales, activando las enzimas que desintegran el ARN, antes de que éste se pueda traducir a proteínas...

4) Aumento de la Fuerza del Macrófago.

El interferon gamma puede inducir a los macrófagos para matar células tumorales así como células infectadas por parásitos, bacterias o virus.

También pueden alentar a los macrófagos a que destruyan patógenos que han colonizado a las mismas células limpiadoras. El interferón gamma estimula los macrófagos para que produzcan el llamado CMH II (Complejo Mayor de Histocompatibilidad Tipo II). Después de que los macrófagos ingieren los patógenos, rompen a los microbios en varios fragmentos y los colocan dentro de las ranuras de las moléculas del CMH, las cuales son transportadas a la superficie celular. Ahí se exponen los fragmentos antigénicos para que las reconozcan las células T CD4 (estos linfocitos pueden "observar" a los antígenos únicamente cuando éstos fragmentos están unidos a una molécula de CMH II). Habiendo reconocido ciertos antígenos, las células CD4 proliferan y liberan sustancias químicas que ayudan a otras células del sistema inmunológico a que combatan la infección...

El interferón gamma... sirve como un interruptor inmunológico. La proteína ayuda a encender el brazo del sistema inmunológico que es mediado por células, formado por los macrófagos, varias clases de células T y otras células que responden a los microbios que se encuentran dentro de las células de otros tejidos. Al mismo tiempo el interferón gamma puede desalentar la producción de anticuerpos. Anticuerpos que están adecuados para erradicar a los patógenos que establecen colonias fuera de las células."

Éste artículo no habla de las células asesinas por naturaleza (NK), pero esto sería adecuado ya que son otras de las células, además de los macrófagos, que liberan interferón gamma y su efectividad podría estar realmente reducida si se perdiera la señal del interferón debido a la pobre recepción de la célula receptora.

Éstos dos artículos explican ampliamente las posibles causas de las debilidades particulares que hemos encontrado en el sistema inmune de algunos de los niños con inmunidad celular pobre y con una función alterada de las células NK que va acompañada de los problemas de sulfuración.

Los ratones que nacen sin un receptor CCK-A funcional, desarrollaron una enfermedad similar a la diabetes insulino resistente tipo II (inicio en adultez) . La insulina y el factor de crecimiento parecido a la insulina, pueden unirse a los receptores de ambos factores indistintamente, por lo que si un proceso afecta la función de uno, puede llegar a influenciar al otro. El factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) es importante para el crecimiento celular. El IGF también regula la captura de sulfato en los glucosaminoglicanos del cartílago y potencialmente de otros tejidos.

La oxitocina es producida por la influencia del receptor de la CCK-A, el cual requiere que su sustrato, la colecistoquinina, esté sulfatada (ver la teoría del autismo del sulfato libre). Si la habilidad para sulfatar compuestos es insuficiente, (un hallazgo de los sujetos con autismo) el receptor no trabajará de manera correcta y muchas de las funciones mediadas por la CCK-A estarán afectadas.

Existe el argumento de que la pitocina (oxitocina) puede causar en algunas ocasiones autismo debido a que muchas madres de niños autistas han recibido pitocina para la inducción del parto. Otros han sugerido que esta asociación es más bien causada porque la unidad madre e hijo tiene problemas para la sulfuración, lo que causa una dificultad en la producción de oxitocina por parte de la madre, siendo esta insuficiente para avanzar en el trabajo de parto, por lo que se necesita oxitocina exógena (pitocina) para iniciar el trabajo de parto. La teoría es que las madres con problemas de sulfuración tendrán mayor probabilidad de un trabajo de parto inconstante o retrasado.

Existen cantidades pequeñas de otros péptidos junto con la oxitocina o la vasopresina en los cuerpos celulares y las terminales nerviosas del sistema hipotálamo-neurohipófisis. Para un gran número de estos co-péptidos existe evidencia de que se liberan junto con las hormonas magnocelulares. Se ha estudiado el efecto de tres co-péptidos: dinorfina, CCK y hormona liberadora de corticotropina (CRH), sobre la secreción de la oxitocina y vasopresina. La dinorfina se libera al mismo tiempo que la vasopresina en las terminales nerviosas del lóbulo neural y actúa en los receptores kappa-opiáceo del lóbulo neural para inhibir la secreción de oxitocina eléctricamente estimulada. La Naloxona aumenta la liberación de oxitocina del lóbulo neural, de manera directamente proporcional a la cantidad de vasopresina (y presuntamente de dinorfina) liberada.

Se ha demostrado que la CCK, liberada junto con la oxitocina por las terminales del lóbulo neural (LN), tiene una gran afinidad a los receptores situados en el LN y que además estimula la secreción tanto de oxitocina, como de vasopresina.

El efecto secretagogo de la CCK es independiente de la estimulación eléctrica y del Ca2+ extracelular, y es bloqueado por un inhibidor de la protein-cinasa C.

La CRH, liberada junto con la oxitocina en el LN, tiene receptores en el lóbulo intermedio de la pituitaria pero no el lóbulo neural. La CRH estimula la secreción de oxitocina y vasopresina en los lóbulos neurointermedios combinados, pero no de los lóbulos neurales aislados. Los péptidos del lóbulo intermedio, hormona estimulante de melanocitos alfa y gamma, inducen la secreción de oxitocina y vasopresina en los lóbulos neurales aislados. Su efecto es, como el de la CCK, independiente de la estimulación eléctrica y del Ca2+ extracelular ,y es bloqueado por un inhibidor de la protein-cinasa C.

En ratas normales se ha encontrado que, de las neuronas parvocelulares productoras de CRH de los núcleos paraventriculares, aproximadamente la mitad también producen y almacenan vasopresina. Después de remover la influencia de los glucocorticoides por adrenalectomía, casi todas las neuronas de la CRH contienen vasopresina. Los dos subtipos de células neurosecretoras CRH que se encuentran en ratas normales poseen diferente distribución topográfica en los núcleos paraventriculares, sugiriendo la posibilidad de una inervación diferente. El estrés activa selectivamente la subpoblación de neuronas CRH que contienen vasopresina, indicando que existen canales de entrada diferentes para la regulación y el control de los dos componentes del sistema neurosecretor CRH parvocelular.

La presencia de péptidos opiáceos y receptores opiáceos en el sistema hipotálamo-neurohipófisis, así como los efectos inhibitorios de las encefalinas y las beta endorfinas en la secreción de oxitocina y vasopresina, ha sido ampliamente documentada. Los péptidos opiáceos inhiben la liberación de oxitocina y por lo tanto promueven preferentemente la secreción de vasopresina, cuando es necesaria para mantener la homeostasis durante la deshidratación y la hemorragia. Ambos neuromoduladores y una neuro-hormona, coexisten en la misma neurona, como ha sido demostrado en el caso de la vasopresina con la dinorfina o leucocine-encefalina, la cual sirve para regular la liberación de dos neuro-hormonas que son biológicamente diferentes pero que están relacionadas en su evolución, (Ej. oxitocina y vasopresina), del mismo sistema neuroendócrino.

Muchos autistas tienen niveles bajos de ciertos aminoácidos en específico, a pesar de que se les proporcione una dieta con los niveles normales. La DPP-IV se encuentra en las células epiteliales del riñón y es responsable de la desintegración de los péptidos en aminoácidos que después son reabsorbidos. La disminución de los niveles de aminoácidos puede explicarse por la ausencia de la enzima o por un mal funcionamiento de ésta.

La metilación es un procedimiento metabólico importante, que posiblemente se encuentre defectuoso en el autismo, y que participa en el control del exceso de histamina, la protección del ADN, la promoción de la producción de la serotonina, y en otras funciones cerebrales. Un gran número de experimentos han sugerido la relación entre el metabolismo del grupo metil y la secreción exocrina del páncreas.

Estos incluyen estudios nutricionales que mostraron que la etionina, el análogo etil de la metionina que inhibe las reacciones de mutilación celular, es una toxina específica del páncreas. Otros estudios indican que la carboximetilación de las proteínas puede estar involucrada. Capdevila et Al., demostró que la etionina in vivo inhibe la secreción de amilasa de los acinos pancreáticos aislados de ratas; mientras que la etionina in vitro inhibe la secreción de milasa de la línea celular pancreática AR42J.

La S-Adenocilmomocisteina (SAH) es un inhibidor de todas las reacciones de la metil transferasa que involucren la S-Adenocilmetionina (SAMe) Los tratamientos que elevan los niveles celulares de SAH, como la inhibición de SAH y la agregación de adenocina y homocisteína in vitro, resultan en la inhibición de la secreción de amilasa tanto en los asinos pancreáticos aislados, como en las células AR42J. Las mediciones de los niveles de SAMe y SAH en las células AR42J muestran que la inhibición de la secreción tiene mayor relación con la elevación de los niveles de SAH, que con la disminución de la relación SAMe/SAH.

Las proteínas G pequeñas son carboximetiladas en la terminación-C biprenilcisteina, y los inhibidores de las prenil cisteínas metiltransferasa asociadas a la membrana: N-acetilfarnecilcisteina, N-acetilgeranilgeranilcisteina, y el ácido farneciltioacetico (FTA), bloquean la secreción AR42J. La N-acetilgeranilcisteína no es un inhibidor de la metil transferasa y no inhibe la secreción de amilasa. El FTA inhibe la prenilcisteína metiltransferasa asociado a la membrana de las células AR42J.

Estos resultados sugieren que una metilación es necesaria para la secreción exócrina del páncreas, que puede ser la metilación reversible de una proteína G relacionada en la transducción de una señal o en el traffiking de la membrana. Una teoría de la acción de la secretina, gira alrededor de la restauración de una metilación normal en el páncreas y por tanto la normalización de la secreción exocrina del páncreas. La secreción exocrina del páncreas es bloqueada por los inhibidores de la metilación.

El experimentar un estrés afecta la inmunidad celular. Éste es un aspecto importante en muchos problemas médicos, incluyendo el control/cura del cáncer y la inmunobiología del autismo. El tratamiento de una enfermedad con componentes inmunológicos, significa también el tratamiento y el manejo del estrés psicológico.

La función inmunológica humana está mediada por la liberación de citocinas, moléculas mensajeras que no son anticuerpos, y que provienen de una variedad de células del sistema inmune y de otras células, como las células endoteliales. Existen citocinas Th1 y Th2. Las enfermedades autoinmunes y las alergias involucran un cambio en el balance de las citocinas hacía Th2.

El aspecto autoinmune del autismo se ha relacionado con un exceso de citocina Th2, en parte debido a la vacunación. El Síndrome de la Guerra del Golfo y el Asma se han relacionado al exceso de inmunizaciones en presencia de una gran cantidad de toxinas ambientales y contaminantes (alta carga antigénica).

Las citocinas estimulan la liberación celular de compuestos específicos involucrados en la respuesta inflamatoria. La activación inducida por estrés del sistema nervioso simpático y del eje médula adrenal-simpático y del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal lleva a la liberación de citocinas1. El bloquear la respuesta del sistema nervioso simpático tratando previamente a los pacientes con antagonista adrenérgicos en experimentos estresantes, puede reducir esta liberación de citocinas y disminuir la respuesta inflamatoria. Áreas específicas del cerebro (ejemplo: el hipotálamo y el locus coeruleus) regulan el sistema nervioso simpático y por lo tanto los niveles circulantes de hormonas adrenérgicas del estrés, influenciando la actividad del sistema inmune. Las hormonas adrenérgicas del estrés alteran la síntesis y la liberación de citocinas de las células blancas de la sangre (leucocitos).

Los efectos del estrés en la inmunidad se han estudiado experimentalmente en animales. El estrés del hacinamiento antes y después de la infección de la tuberculosis, afecta el desenlace de la infección del ratón6. El rompimiento social en los ratones causa reactivación del virus del herpes simple. El estrés favorece la reactivación de virus latente del herpes incluyendo el virus Epstein-Barr en humanos.

El estrés psicológico inhibe muchos de los aspectos de la respuesta inmune incluyendo la inmunidad innata (ejemplo: lisis de las células asesinas naturales), respuestas de las células T y la producción de anticuerpos. Los cuidadores de padres con enfermedad de Alzheimer junto con controles apareados, recibieron la vacuna de la influenza. Todos los sujetos tenían historia similar de inmunización, enfermedades crónicas, y uso de medicamentos, pero los cuidadores mostraron una menor respuesta de la inmunidad celular y humoral a la vacuna que los controles. Su respuesta menos fuerte, se pensó estaba relacionada con el estrés crónico de los cuidadores.

El estrés agudo puede suprimir los anticuerpos específicos a los virus y las respuestas de las células T a la vacuna de la hepatitis B2. Las personas que tienen menor respuesta a la vacunas tienen mayor grado de enfermedad clínica, incluyendo las infecciones por virus de influenza, por lo que estos hallazgos son clínicamente relevantes.

El estrés ejerce una influencia en la resistencia a las infecciones del tracto respiratorio superior producido por la exposición de cinco diferentes cadenas de rinovirus, a una cadena del coronavirus, y al virus sincitial respiratorio. Después de la inoculación, los sujetos fueron puestos en cuarentena y monitoreados por cinco o más días para determinar si desarrollaran infecciones y síntomas de resfriado. Aproximadamente un tercio de aquellos sujetos expuestos a uno de estos virus desarrollaron una enfermedad clínica verificada serológicamente. Resultados altos en un cuestionario de eventos llenos de estrés, percepciones más altas de estrés, y más experiencias emocionales negativas, fueron asociadas con una mayor posibilidad de desarrollar una enfermedad clínica definida como síntomas fríos concomitantes con aislamiento de un virus infeccioso o desarrollando un incremento de 4 veces en los títulos de los anticuerpos.

En un segundo estudio, una entrevista de vida-estrés reemplazó el cuestionario. Esta técnica permitió la especificación de los tipos de eventos estresantes que incrementan el riesgo. Estos incluyeron eventos crónicos (durando un mes o más), especialmente conflictos sociales crónicos tales como el desempleo 18. Otros factores plausibles que pudieran ser la causa de los cambios tanto en el estrés como en la gran susceptibilidad a las enfermedades, tales como la edad, el sexo, la educación, y las características de personalidad incluyendo auto estima y control personal, no tuvieron influencia en estos resultados. Los resultados demostraron una relación entre el estrés psicológico y la susceptibilidad a varios virus de resfriado.

En intentos para encontrar una asociación entre el estrés y el progreso de la enfermedad del SIDA, se han obtenido resultados conflictivos. En un grupo de pacientes de San Francisco con SIDA, la depresión pronosticaba disminución y mortalidad de linfocitos- CD4+ T. Un análisis del Estudio Grupal de SIDA de Multicentro, no pudo encontrar una asociación entre la depresión y la disminución de linfocitos CD4+ T, la progresión de la enfermedad o la muerte; sin embargo, otros han encontrado asociaciones significativas entre los parámetros inmunológicos que reflejan la progresión del SIDA y factores psicosociales, particularmente rechazo y angustia, y el esconder su identidad homosexual.

Fuera de las intervenciones clínicas demostradas, existe una razón para pensar que ciertos cambios en la forma de vida pueden incrementar la resistencia a enfermedades infecciosas. Esto incluye ampliar las relaciones sociales (Ej. juntarse con grupos sociales o espirituales, tener un confidente, pasar tiempo con amigos que te apoyen) y ser más cuidadoso al mantener hábitos sanos tales como una dieta apropiada, hacer ejercicio y dormir las horas correspondientes, especialmente si se está bajo condiciones estresantes.

Esta es una traducción al español del excelente trabajo sobre las teorías de las causas del utismo, del Dr. Lewis Mehl-Madrona, quien nos otorgó su permiso para incluirla en nuestra página. Para cualquier referencia, pueden acudir a la versión original en inglés, en:

www.healing-arts.org/children/autism-overview.htm