Литература по эпилепсии

Лечение синдрома инфантильных спазмов при туберозном склерозе

Туберозный склероз — наследственное заболевание, имеющее обязательные клинические диагностические признаки в виде триады: ангиофиброма лица, судороги, умственную отсталость. Встречается с популяционной частотой 1: 100 000, имеет прогрессирующее течение. Описано в 1862 году F. Recklinghausen (2).

Классическая триада туберозного склероза составлена главным образом на основании результатов обследования больных старшего возраста. В проведенном нами ранее исследовании были определены патогно-моничные ранние клинические симптомы туберозного склероза: инфантильные спазмы, кожные изменения в виде депигментирован-ных пятен, непрогрессирующая задержка психоречевого развития. Вместе с тем ведущими при постановке диагноза туберозного склероза наряду с клиническими симптомами явились специфические изменения в мозге, выявленные с помощью компьютерной то-могафии — субэпендимальные и внутримоз-говые «туберсы»(1).

По данным большинства исследователей половина всех пациентов с туберозным склерозом имеют инфантильные спазмы, а туберозный склероз — одна из главных причин инфантильных спазмов. Он рассматривается как причина инфантильных спазмов в 7-25% случаев (4).

Проблема лечения инфантильных спазмов при туберозном склерозе, как других симптоматических инфантильных спазмов сложна и решается разными врачами неоднозначно. В настоящее время за рубежом препаратами первого выбора являются АКТГ и вигабатрин.(З). Однако вигабатрин, несмотря на прошедшую регистрацию, пока не получил распространения в России. АКТГ применяется в виде синтетического препарата пролонгированного действия — «синактен-депо».

Мы провели лечение 17 детей, страдающих синдромом инфантильных спазмов при туберозном склерозе. Соотношение мальчиков и девочек было 1: 2,4 (соответственно 5 и 12). У 11 пациентов (65%) отмечались флексорные инфантильные спазмы, у одного (6%) — экстензорные, у 5 (29%) — флексорно-экстензорные. У одного больного инфантильные спазмы были асимметричными. У 12 больных (71%) спазмы сочетались с другими видами припадков. Встречались ати-пичные абсансы (5 больных), генерализован-ные тонико-клонические припадки (5), генерализованные тонические (4), фрагментарные миоклонические (2), генерализованные клонические (1), парциальные вегетативные (1). Среднее число припадков в начале лечения составляло 83,2 в сутки. Больные характеризовались значительной степенью задержки психомоторного развития. Средний балл по шкале Журбы-Мастюковой составлял 9,5, оценка ниже 13 баллов отмечена у 76% больных.

Изменения на ЭЭГ можно разделить на 2 типа: генерализованные и фокальные. Генерализованные отмечены у 10 больных (59%), а фокальные у 7 (41%). Среди изменений, выявленных при нейровизуализации преобладали «туберсы» (12 больных, 71%), диффузная атрофия (10, 59%).

Результаты лечения у всех больных прослежены в течение не менее 6 месяцев.

В группе больных с туберозным склерозом 17 (100%) человек получали производные вальпроевой кислоты (ВК). Дебют инфантильных спазмов отмечался у больных в возрасте от 1 до 10 месяцев (в среднем 5,3 мес). Длительность заболевания до начала приема ВК составляла от 0 до 16 месяцев (в среднем 8,1 мес). До назначения вальпроатов больные получали различные препараты: фе-нобарбитал, нитразепам, фенитоин, диазе-пам, карбамазепин.

Все 17 человек получали натриевые производные вальпроевой кислоты: депакин, конвулекс, апилепсин. При этом у 7 (41,2%) больных проводилась постоянно или на некоторых этапах лечения монотерапия, а у 10 (64,7%) больных только политерапия, вследствие неэффективности монотерапии. У трех (17,6%) больных монотерапия вальпроатами была оставлена в качестве поддерживающей, 12 (70,6%) больных получали в итоге дуотерапию, 1 (5,9%) больной тритерапию.

Прием препаратов осуществлялся 3-кратно. Начальная доза была в среднем 59,5 мг/кг/сутки (от 4 до 124 мг/кг/сут). При недостаточной эффективности действия доза препарата увеличивалась через 7 дней в среднем на 14,9 мг/кг/сутки, таким образом «вторая» доза препарата составляла в среднем 72,6 мг/кг/сутки, затем доза корригировалась каждые 7-10 дней. При возникновении побочных эффектов доза снижалась, а при недостаточной эффективности увеличивалась. Поддерживающая доза в итоге подбора доз составила от 30 до 180 мг/кг веса в сутки (в среднем 75,6 мг/кг) и в среднем на 18,4 мг/кг превысила начальную дозу. Группа больных была разделена на тех, у кого эффект был положительным (10 больных) и на больных, у которых эффективность лечения была низкой (7 больных). Дозы в этих подгруппах составили соответственно 30-120 мг/кг (в среднем 72,9 мг/кг) и 17-180 мг/кг (в среднем 71,7 мг/кг).

Средняя эффективная концентрация препарата в сыворотке крови составляла: минимальная — 81,8 мкг/мл, максимальная — 145,3 мкг/мл.

Прием вальпроатов сочетался у 12 больных с приемом: клоназепама (6), карба-мазепина (6), примидона (2), этосукцимида (1), фенитоина (1) преднизолона (1). Пятеро больных (29%) получали препараты вальпроевой кислоты только в виде монотерапии.

Шесть (35,3%) человек получали клоназепам. Дебют инфантильных спазмов отмечался у больных в возрасте от 1 до 8 месяцев (в среднем 4,8 мес.), у 2 (33%) больных до начала инфантильных спазмов отмечались другие виды припадков. Длительность заболевания до начала приема клоназепама составляла от 2 до 14 месяцев (в среднем 8,8 мес). До назначения клоназепама больные получали различные препараты: вальпроаты, фенобарбитал, фенитоин, нитразепам. Преобладали больные с флексорными инфантильными спазмами (83,3%), у 1 больного (17%) спазмы были асимметричными. У четырех (67%) больных ИС сочетались с другими типами припадков, у 3 отмечались генерализованные тонико-клонические приступы, у 2 больных отмечались атипичные абсансы. Частота припадков до лечения была в среднем 27,2. Средний балл психомоторного развития по шкале Журбы- Мастюковой был 6,2. Среди вариантов гипсаритмии преобладала асимметричная гипсаритмия (у 3 больных, 50%). Среди нарушений, выявленных при нейровизуализации преобладало наличие диффузной атрофии (4 больных, 67%) и «туберсов» (3 больных, 50%)

Больные получали следующие разновидности препарата: клоназепам («Polfa», Польша) и антелепсин («AWD», Германия). При этом клоназепам сочетался с производными вальпроевой кислоты у 5 больных, кар-бамазепином (2), с этосукцимидом (1), нитразепамом (1), фенобарбиталом (1), синактеном-депо (1). В составе поддерживающей терапии клоназепам был оставлен у всех 6 больных, у 4 в сочетании с вальпроатами в виде дуотерапии, у одного в сочетании с вальпроа-том и карбамазепином, у одного в сочетании с этосукцимидом.

Прием препарата осуществлялся 3-кратно. Начальная доза была в среднем 0,15 мг/кг/сутки (от 0,1 до 0,18 мг/кг/сут). Поддерживающая доза в итоге подбора составила от 0,06 до 0,18 мг/кг веса в сутки (в среднем 0,12 мг/кг/) и в среднем была меньше начальной на 0,025 мг/кг в сутки. У всех больных клоназепам вызвал урежение припадков от 40 до 80% и эффект в этой группе больных был достаточно стойким, все больные получали препарат не менее 6 месяцев.

В группе больных с нарушениями гестоза 8 (47%) человека получали карбамазепин. Дебют инфантильных спазмов отмечался у больных в возрасте от 1 до 10 месяцев (в среднем 4,6 мес.), у 4 (50%) больных до начала инфантильных спазмов отмечались другие виды припадков: атипичные абсансы (2), ге-нерализованные тонико-клонические (1), ге-нерализованные тонические (1). Длительность заболевания до начала приема карбамазепина составляла от 5 до 15,5 месяцев (в среднем 9,8 мес). До назначения карбамазепина больные получали различные препараты: вальпроаты, клоназепам, фенобарбитал, нитразепам. У 7 (87,5%) больных отмечались флексорные инфантильными спазмами (50%), у 1 больного (12%%) спазмы были асимметричными. У 7 больных ИС сочетались с другими видами припадков: генерализованными тоническими припадками (4), генерали-зованными тонико-клоническими (2), атипичными абсансами (2), у одного больного инфантильные спазмы сопровождались ад-версией головы и глаз. Средний балл психомоторного развития по шкале Журбы-Мастюковой был 11. Среди вариантов гипсарит-мии преобладала асимметричная гипсаритмия (3), у двух больных была типичная, также отмечены: гипсаритмия с устойчивым фокусом спайков и острых волн (1), гипсаритмия с возрастающей межгемисферной синхронизации (1), гипсаритмия с высокоамплитудной асинхронной медленной активностью тип 5 (1). Среди нарушений, выявленных при нейровизуализации преобладало наличие «туберсов» (у 5 больных, 62,5%), диффузной атрофии (у 3 больных, 37,5%), кальцинаты отмечены у 2 больных (25%).

Средняя частота припадков до лечения карбамазепином была 86 в сутки (от 5 до 540).

Все больные получали финлепсин.При этом у 7 больных карбамазепин сочетался с производными вальпроевой кислоты, у одного больного короткое время проводилась монотерапия карбамазепином, на некоторых этапах подбора терапии карбамазепин сочетался с ламотриджином, примидо-ном, клоназепамом. В составе поддерживающей терапии карбамазепин был оставлен у 6 больных (35,3%), у 5 (29,4%) больных в сочетании с вальпроатами, из них у один больной получал также клоназепам, у 1 больного карбамазепин был оставлен в сочетании с примидоном.

Прием препарата осуществлялся 3-кратно. Начальная доза была в среднем 18,9 мг/кг/сутки (от б до 30 мг/кг/сут). У трех больных препарат не имел эффекта и был отменен, но у одного из этих больных был назначен снова в другом сочетании. У 5 больных доза через 7- 14 дней скоригирована и составила в среднем 12,2 мг/кг веса в сутки. То есть была на 6,7 мг/кг ниже инициальной. Поддерживающая доза, была от 6 до 40 мг/кг веса в сутки (в среднем 17,45 мг/кг веса) то есть меньше начальной на 1,45 мг/кг. У шести больных назначение карбамазепина в сочетании с препаратами вальпроевой кислоты имело эффект, как в отношении частоты припадков (от 50 до 100%), так и в отношении психомоторного развития, улучшения картины на ЭЭГ. Средняя минимальная концентрация препарата в плазме была 4,68 мг/л, максимальная 5,71 мг/л. У двух больных карбамазепин не имел эффекта.

В группе больных нарушениями гес-тоза 4 (23,5%) человек получали примидон. Дебют инфантильных спазмов отмечался у больных в возрасте от 2,5 до 9 месяцев (в среднем 4,8 мес.), у 2 (50%) больных до начала инфантильных спазмов отмечались генрали-зованные тонико-клонические припадки. Длительность заболевания до начала приема примидона составляла от 5 до 16 месяцев (в среднем 10,1 мес). До назначения клоназепа-ма больные получали различные препараты: вальпроаты, фенобарбитал, карбамазепин, этосукцимид. У больных преобладали флексорные инфантильные спазмы (75%), у 1 больного (25%) спазмы были флексорно-экс-тензорные. У всех больных спазмы были симметричными. У всех четырех больных ИС сочетались с генерализованными судорожными припадками. Частота припадков до лечения была в среднем 14,3. Средний балл психомоторного развития по шкале Журбы-Мастюковой был 9,8. Среди вариантов гипсарит-мии преобладала асимметричная гипсарит-мия (у 2 больных, 50%). Среди нарушений, выявленных при нейровизуализации преобладало наличие «туберсов», кальцинатов, мелких кист.

Больные получали препарат гексами-дин. При этом у 2 больных примидон сочетался с производными вальпроевой кислоты, у одного с карбамазепином, и у двух с производными вальпроевой кислоты и карбамазепином. В составе поддерживающей терапии примидон был оставлен только у одного больного (25%) в сочетании с карбамазепином.

Прием препарата осуществлялся 3-кратно. Начальная доза была в среднем 10,3 мг/кг/сутки (от 7 до 12,5 мг/кг/сут). В дальнейшем у одной больной препарат в сочетании с карбамазепином привел к снижению частоты припадков на 75%, у одного больного в комбинации с вальпроатами препарат вызвал ухудшение состояния и у двух больных имел недостаточный эффект и был отменен. У больной, которой гексамидин был оставлен в качестве поддерживающей терапии доза его была 12,5 мг/кг веса в сутки. Таким образом примидон оказался мало эффективным средством для лечения инфантильных спазмов.

Отдельно следует остановиться на препаратах, применявшихся у некоторых больных.

Этосусимид в виде препарата «Сук-силеп» (Германия) был применен двух больных (11,8%). У этих больных инфантильные спазмы сопровождались атипичными абсан-сами. У одной больной назначение препарата вызвало ухудшение состояния. У второй больной инфантильные спазмы и абсансы были купированы назначением вальпроатов в дозе 56,3 мг/кг веса в сутки. Однако затем по месту жительства отмечались атипичные абсансы, которые были купированы сочетанием этосуксимида в дозе 41 мг/кг веса и кло-назепама в дозе 0,15 мг/кг.

Фенитоин применялся у двух больных (11,8%) в виде препарата «дифенин» (Россия) . У одного больного он оказался неэффективен. У другой больной с флексорными инфантильными спазмами и присоединившимися к ним генерализованными клонико-то-ническими припадками оказались неэффективными препараты вальпроевой кислоты. Назначение фенитоина в дозе 5,8 мг/кг/сутки привело к уменьшению припадков на 75%, улучшению в психической сфере и уменьшению эпиактивности на ЭЭГ. Через год припадков не отмечалось, поддерживающая доза препарата была 5,5 мг/кг веса в сутки.

Нитразепам принимали 2 больных (11,8%), причем у одного эффект от лечения не отмечался, а у другой больной Нитразепам (берлидорм), добавленный к вальпроату привел к исчезновению припадков, положительной динамике в психической сфере и картине ЭЭГ. Доза препарата была 0,32 мг/кг веса в сутки. Доза препарата вальпроевой кислоты 92 мг/кг/сутки. Эффект был достаточно стойкий. Через 6 месяцев припадки отсутствовали.

Ламотриджин был применен у одного больного, у которого препараты вальпроевой кислоты были неэффективны. Назначение ламотриджина (суточная доза 3,13 мг/кг/сут.) привело к уменьшению частоты припадков на 75%, улучшению когнитивных функций, картины ЭЭГ. В дальнейшем больной получал ламотриджин в дозе 2,6 мг/кг веса в сутки с бензоналом (7,5 мг/кг веса в сутки).

Таблица 1.

АКТГ применялся у одного больного в виде препарата «Синактен-депо». Препарат вводился внутримышечно, начальная доза была 0,2 мг. Производилась одна инъекция в 3 дня. Доза повышалась по 0,1 мг до 0,8 мг. На этой дозе припадки купировались. Затем было сделано 5 инъекций по 0,8 и постепенно проведена отмена препарата. Отмечен положительный эффект в виде купирования припадков и улучшения психического статуса с положительной динамикой на ЭЭГ. Синактен-депо применялся одновременно с клоназепамом (0,18 мг/кг). Через 3 недели после окончания курса АКТГ припадки возобновились, но не превышали 50% от первоначальной их частоты. Был назначен вальпроат натрия и достигнут стойкий эффект в виде снижения частоты приступов на 75%.

3.4.6. Применение бензонала описано в п.3.4.4. Был применен также преднизолон без эффекта.

Среди больных данной группы у 8 человек (47,1%) отмечался хороший результат лечения, к которому мы отнесли отсутствие эпилептических припадков в течение не менее 6 месяцев, положительную динамику на ЭЭГ и в психомоторном развитии. Однако у двух больных на фоне положительного ответа на лечение отмечались явления дисфории, сопровождающие прекращение или резкое сокращение количества припадков. Семь больных из этой группы получали в качестве поддерживающей терапии препараты вальпроевой кислоты, четверо в качестве монотерапии. Трое больных получали вальпроаты в виде дуотерапии в сочетании с нитразепамом (0,32 мг/кг), карбамазепином (10 мг/кг), клоназепамом (0,125 мг/кг). Доза препарата вальпроевой кислоты, при которой был достигнут положительный эффект и оставленная в качестве поддерживающей колебалась от 30 мг/кг веса до 135 мг/кг веса в сутки (в среднем 69,9 мг/кг). Средняя эффективная концентрация препарата в сыворотке крови составляла: минимальная-81,8 мкг/мл, максимальная — 145,3 мкг/мл. Одна больная получала поддерживающую терапию фенитоином в дозе 5,8 мг/кг/сетки.

У остальных больных эффект от лечения был следующим: у 7 (41,2%) — на 75% и более сократилось число припадков, у одного из этих больных на фоне снижения частоты припадков отмечалась выраженная дисфория, у 2 больных противосудорожный эффект составлял не более 50%.

Анализ двух групп больных с хорошим ответом на лечение и недостаточным эффектом показал значительное различие групп по частоте эпилептических припадков до лечения: в первой группе средняя частота припадков была 41,8 в сутки, во второй группе 120,1 в сутки. Данная тенденция может говорить о частоте припадков, как о неблагоприятном факторе течения заболевания.

Побочные эффекты развивались у 7 (41,2%) больных. Данные представлены в таблице 1.

Учитывая приведенные данные можно сделать следующие выводы по данной группе больных:

1. Базовыми препаратами являются натриевые призводные вальпроевой кислоты;

2. Оптимальная доза препаратов является 30 мг/кг — 120 мг/кг веса в сутки;

3. Оптимальная концентрация препарата в плазме крови — 81,8 мг/л- 145,3 мг/л;

4. Опасная зона для развития побочных эффектов: доза 86, 3 мг/кг веса в сутки и выше;

5. Вспомогательным препаратом для снижения частоты припадков являются клоназепам и карбамазепин;

6. Оптимальная доза препаратов соответственно: 0,06- 0,18 мг/кг веса в сутки и 14,5-17,5 мг/кг веса в сутки;

7. Опасная зона для развития побочных эффектов соответственно 0,36 мг/кг веса в сутки и 17,5 мг/кг веса в сутки;

8. Для быстрого снятия припадков целесообразно применение АКТГ с последующим или одновременным подбором дозы вальпроатов;

9. На более поздних этапах развития заболевания при наличии генерализованных тонико-клонических судорог возможно применение фенитоина, при наличии атипичньгх абсансов этосукцимида.

1. Бадалян Л.0., Медведев М.И., Харламов Д.А. и др. Синдром Веста при туберозном склерозе. (Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1995, 5, с. 89 - 92).

2. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М., 1996, с. 270.

3. Темин П.А., Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю., Перминов B.C. Инфантильные спазмы и синдром Веста"index.html" В кн. Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Под ред. Темина П.А., Никаноровой М.Ю., Можайск, 1997 с. 287-354).

4. Dulac 0., Plouin P., Schlumberger Е. Infantile spasms. In: The Treatment of Epilepsy. Principles and Practice. Editor Elaine Willie. Second edition, 1996, p. 540 -572.