Наследственные атаксии

Болезнь Фридрейха

Клиническая картина заболевания

Первые симптомы заболевания появляются в возрасте 10-20 лет, чаще в препубертатном периоде.
Заболевание манифестирует появлением неловкости и неуверенности при ходьбе (больные пошатываются, спотыкаются, особенно в темноте), формированием динамической атаксии.
Вскоре к атаксии присоединяется дизартрия, исчезновение сухожильных и надкостничных рефлексов до тотальной арефлексии.
Типичным проявлением болезни Фридрейха является нарушение глубокой чувствительности, мышечная гипотония.
Мозжечковая и сенситивная атаксия нарастают, присоединяется слабость и атрофия мышц ног (позже изменения распространяются на руки). Больные перестают самостоятельно ходить и обслуживать себя.

Отмечаются и экстраневральные изменения:
Прогрессирующая кардиомиопатия (чаще гипертрофическая), являющаяся, в большинстве случаев, причиной гибели.
Скелетные деформации (сколиоз, "стопа Фридрейха" с высоким вогнутым сводом, переразгибанием пальцев в основных фалангах и сгибанием в дистальных)
Эндокринные нарушения (сахарный диабет, гипогонадизм, инфантилизм и пр)
Катаракта

Болезнь характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, длительность заболевания с момента появления первых симптомов обычно не превышает 20 лет.
Причиной смерти больных служат сердечная или легочная недостаточность и инфекционные осложнения.

Критерии диагноза

1. Аутосомно-рецессивный тип наследования
2. Дебют в подростковом возрасте (реже в юношеском)
3. Атаксия, арефлексия, нарушение глубокой чувствительности, слабость и атрофии мышц ног (позднее рук)
4. Скелетные деформации
5. Эндокринные нарушения
6. Кардиомиопатия
7. Катаракта
8. Атрофия спинного мозга при МРТ
9. ДНК-диагностика

Хорея Гентингтона

Главные особенности заболевания

• Наследственная природа
• Позднее появление клинической симптоматики (40-50 лет)
• Развитие деменции

Патогенетическая основа болезни

Основная мишень - corpus striatum (полосатое тело)
Ген заболевания оказывает свое действие путем повреждения глутаматергического кортикостриарного пути, что приводит к сверхстимуляции нейронов полосатого тела и их повреждению избытком перекисных радикалов.
Относительная сохранность дофаминергического пути и функциональное преобладание дофаминергической активности в подкорковых ганглиях является непосредственной причиной возникновения хореического гиперкинеза.
Происходит так же снижение тормозного влияния ГАМК-эргической системы из-за дегенерации ГАМК-ергического стриопаллидарного пути и гибели ГАМК-ергических нейронов полосатого тела.

Клиническая картина хореи Гентингтона

Классическая гиперкинетическая форма
Клинически проявляется обычно в 40-70 лет жизни.
Заболевание нарастает постепенно, "исподволь".
Вначале появляется гиперактивность, повышенная возбудимость.
Постепенно присоединяются типичные хореические гиперкинезы (внезапные быстрые неритмичные непроизвольные движения, беспорядочно возникающие в различных частях тела).
В дальнейшем нарастает амплитуда, частота гиперкинезов и их распространенность на большие объемы мышц.
Гиперкинезы полностью исчезают во сне.
Постепенно нарастают нарушения психики, деменция, депрессивный фон настроения.

Акинетико-ригидная форма
Манифестация в 10-20 летнем возрасте
Быстрое прогрессирование симптомов с выраженной мышечной ригидностью, контрактурами, нарушением поведения и интеллектуального развития.
Хореические гиперкинезы могут быть выражены незначительно или отсутствовать.

Психическая форма
Выраженное преобладание психических и интеллектуальных расстройств при относительной сохранности моторики.

Заболевание характеризуется прогредиентным течением, продолжительность болезни обычно не превышает 15-20 лет.
Чаще больные погибают от интеркуррентных заболеваний, хотя не редки случаи самоубийств.

Критерии диагноза

1. Дебют болезни (средний возраст 30-40 лет)
2. Аутосомно-доминантный тип наследования с полной пенетрантностью гена.
3. Сочетание нарушений двигательной сферы (хореические гиперкинезы или акинетико-ригидный синдром) с типичной хореической (подкорковой) деменцией.
4. Медленно прогрессирующее течение заболевания
5. Данные лабораторных и инструментальных методов обследования
   Экспансия тринуклеотидных CAG-повторов свыше 37 в 5'-областигена IT-15 при проведении прямой ДНК-диагностики.
   Признаки наружной и внутренней гидроцефалии при КТ и МРТ обследовании
   Выраженные стойкие изменения ЭЭГ в виде депрессиии или отсутствия альфа-ритма и преобладания низкоамплитудной активности.

Гепато-лентикулярная дегенерация

Механизм патогенеза гепато-лентикулярной дегенерации
1. Нарушение выведения избыточной меди из печени вместе с желчью и снижение скорости связывания свободной (ионизированной) меди с церуллоплазмином (медьсодержащим белком плазмы крови) приводит к избыточному поступлению ионизированной меди в ткани, что сопровождается активацией перекисного окисления липидов и образованием большого колическтва свободных радикалов.
2. Накопление меди в гепатоцитах вызывает развитие гепатоза и, в дальнейшем, атрофического нодулярного цирроза. После заполнения медью всех тканевых депо, наблюдается выход элемента в кровяное русло, что сопровождается признаками гемолитической анемии и диффузным поражением внутренних органов ( в том числе печеночной недостаточностью).

Клинические проявления заболевания

Заболевание характеризуется клиническим полиморфизмом проявлений.
На ряду с явлениями гепатита и цирроза печени с развивающейся портальной гипертензией, спленомегалией и геморрагическим синдромом отмечается тромбоцитопения, лейкопения, анемия, явления поражения всех внутренних органов (эндокринные нарушения, изменения почек, остеопороз и токсико-аллергические проявления).

Брюшная форма
Дебют в возрасте 5-17 лет.
В клинике выражены лишь поражения печени.

Аритмогиперкинетическая форма (ранняя)
Дебют в возрасте 7-15 лет.
Аритмичные гиперкинезы (явления торсионной дистонии)
Дизартрия
Дисфагия
Боли в костях и суставах
Анкилозы суставов
Выраженная мышечная ригидность
Снижение интеллекта, нарушения психики.
Летальный исход в течение 2-3 лет

Дрожательно-ригидная форма
Дебют в возрасте 15-25 лет
Одновременное развитие дрожания и мышечной ригидности
Дисфагия, дизартрия
Летальный исход через 5-6 лет

Дрожательная (доброкачественная) форма
Дебют в возрасте 20-25 лет и позднее.
Длительность заболевания до 10-15 лет.
Аффективные нарушения психики.
Преобладает дрожательный компонент при минимальном изменении мышечного тонуса.

Экстрапирамидно-корковая форма
Развивается при воздействии экзогенных провоцирующих факторов
Характеризуется присоединением к болезни остро развивающихся нарушений пирамидной системы, эпилептических приступов и выраженных психических изменений.

Критерии диагноза

1. Сочетанное поражение ЦНС и внутренних органов
2. Аутосомно-рецессивный тип наследования
3. Дебют заболевания в молодом возрасте (тремор, ригидность, формирование патологических поз, болезненные тонические спазмы, дизартрия, дисфагия, деменция)
4. Экстраневальные симптомы (боли в печени, спленомегалия, портальная гипертензия, кровоточивость, боли в костях и суставах, раннее разрушение зубов)
5. Нарушение медно-белкового обмена (выявление кольца кайзера-Флейшнера на роговице, снижение концентрации церуллоплазмина менее 1,3 ммоль\л в плазме крови, гиперэкскреция меди более 1,25 ммоль\сут с мочой, повышение концентрации ионов меди в сыворотке крови, снижение концентрации связанной меди в сыворотке крови, повышение концентрации меди в тканях)
6. Данные ДНК-диагностики

Атаксия-телеангиэктазия

Клиническая картина заболевания

Атаксия-телеангиэктазия является заболеванием с мультисистемными проявлениями, при котором наблюдаются изменения со стороны ЦНС, эндокринной, костной, сердечно-сосудистой систем, кожи и иммунитета.
Ведущим симптомом заболевания является прогрессирующая мозжечковая атаксия, чаще появляющаяся на первом году жизни.
По мере прогрессирования болезни пациенты к 10-15 годам теряют возможность самостоятельно передвигаться.

Основным экстраневральным проявлением заболевания являются симметрично развивающиеся телеангиэктазии (чаще венозные).
Типичная локализация телеангиэктазий - склеры и конъюнктивы глаз, области век, ушных раковин, спинки носа, локтевого сгиба и подколенной ямки.
Реже телеангиэктазии располагаются по наружной поверхности рук, ног, слизистой оболочке твердого и мягкого неба.
Характерной особенностью телеангиэктазий является отсутствие геморрагических проявлений.

Отмечается склонность больных к частым инфекционным заболеваниям, часто на фоне дисплазии вилочковой железы и глубоких иммунных нарушений.
При заболевании выявляются изменения кожи и волос, эндокринные нарушения (гипогонадизм, сахарный диабет, нарушения роста), часты и онкологические осложнения (злокачественные лимфомы, , медуллобластомы и астроцитомы, раковые поражения внутренних органов)
Течение заболевания прогрессирующее, гибель обычно наступает до 20-25 лет из-за инфекционных и онкологических осложнений.

Критерии диагноза

1. Аутосомно-рецессивный тип наследования
2. Дебют заболевания в первые годы жизни
3. Мозжечковая атаксия и расстройства координации
4. Изменения мелких сосудов в виде телеангиэктазий
5. Дисплазия вилочковой железы
6. Склонность к онкологическим и частым вирусным заболеваниям
7. Симптомы прогерии (раннего старения)
8. Высокий уровень сывороточного альфа-фетопротеина
9. Низкий уровень IgA, IgG2, IgE
10. При проведении МРТ и КТ обследований выявляется атрофия червя и полушарий мозжечка, расширение стволовых цистерн

Торсионная дистония

Клиническая картина заболевания

Характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом проявлений, касающихся возраста появления первых признаков заболевания, клинических проявлений, течения болезни и реакции на лечение.
В зависимости от локализации дистонических проявлений в современной классификации выделяют генерализованные и локальные формы торсионной дистонии.
Локальные формы торсионной дистонии делятся на фокальные, сегментарные (с вовлечением двух смежных областей), мультифокальные (с вовлечением двух несмежных областей) и гемидистонии (с вовлечением половины тела).
Чем раньше появляются первые признаки заболевания, тем быстрее оно прогрессирует с развитием генерализованных форм дистонии.
Выделяют две формы торсионной дистонии
Ригидная форма
Характеризуется повышенным мышечным тонусом с развитием фиксированных патологических поз
Дистонически-гиперкинетическая форма
Характеризуется выраженными дистоническими гиперкинезами при, обычно, более быстром прогрессировании болезни.

Критерии диагноза

1. Начало болезни в детском и подростковом возрасте
2. Развитие заболевания постепенно, исподволь
3. Появление характерных локальных гиперкинезов с последующей постепенной их генерализацией.
4. Сохранность прочих систем (в том числе при проведении МРТ, КТ и т.п.)
5. Наличие скрытых, стертых семейных случаев торсионной дистонии
6. Преобладание тонических нарушений над гиперкинезами (чаще)
7. ДНК-диагностика

Оливопонтоцеребеллярная дегенерация

Клиническая характеристика заболевания

Заболевание начинается обычно в 30-40 лет с неустойчивости и неловкости при быстрой ходьбе.
В дальнейшем развивается типичная мозжечковая атаксия.
Появляющаяся асинергия мимической мускулатуры проявляется характерным "мозжечковым" гримасничанием.
Рано появляются расстройства речи мозжечково-дизартрического характера.
Выявляются и экстрапирамидные расстройства в виде различных форм гиперкинезов. Реже встречаются проявления паркинсонизма.
Длительность течения заболевания в среднем составляет 10-15 лет.
Причиной гибели больных в большинстве случаев являются инфекционные осложнения.

Критерии диагноза

1. Дебют болезни в 30-40 лет
2. Мозжечковая атаксия, дизартрия, экстрапирамидные нарушения, глазодвигательные расстройства, дисфагия, дисфония, нарушение функции сфинктеров, деменция
3. При проведении КТ обследования отмечается истончение средней ножки мозжечка, расширение субарахноидальных пространств и желудочков мозга
4. При проведении МРТ обследования определяется атрофия моста мозга и продолговатого мозга
5. Болезнь неуклонно прогрессирует в течение 10-15 лет
6. Прямая ДНК-диагностика выявляет экспансию тринуклеотидных CAG-повторов свыше 40 копий в локусе 6p22-23 при спиноцеребеллярной атаксии первого типа или локусе 12q23-24 при спиноцеребеллярной атаксии второго типа

Врожденная атрофия мозжечка

Критерии диагноза

1. Начальные симптомы мозжечковой дегенерации и дисфункции проявляются на первом году жизни
2. Отмечается мозжечковая атаксия, интенционный тремор и тремор головы, дрожание туловища
3. Выявляются признаки атрофии червя мозжечка и расширение верхней мозжечковой цистерны при проведении КТ и МРТ обследования, менее выражена атрофия полушарий мозжечка, четвертый желудочек обычно не изменен
4. Течение заболевания медленно прогрессирующее, длительностью 10-12 лет и более с дальнейшей стабилизацией процесса
5. Дополнительная симптоматика при врожденных атрофиях мозжечка очень вариабельна.
6. Часто встречается задержка психического развития, дизартрия, глазодвигательные и зрачковые нарушения, глухота, гидроцефалия, пирамидная недостаточность и задержка роста

Церебеллооливарная атрофия Холмса

Критерии диагноза

1. Дебют в возрасте 40-50 лет
2. Аутосомно-доминантный тип наследования
3. Мозжечковая атаксия преимущественно в ногах и длительным отсутствием в руках, дизартрия
4. Медленное прогрессирование заболевания
5. Признаки изолированной атрофии червя мозжечка и поверхности его полушарий, расширение цистерн мостомозжечкового угла при слабом расширении четвертого желудочка и отсутствии изменений ствола мозга при проведении КТ и МРТ

Болезнь Галлервордена-Шпатца

Клиническая картина заболевания

Манифестация в 5-15 лет жизни.
Начальные проявления болезни характеризуются изменением походки, связанным с повышением тонуса в ногах и эквиноварусной деформацией стоп.
Нарушение мышечного тонуса могут прогрессировать вплоть до генерализованной мышечной ригидности с образованием тяжелых контрактур.
Ранним признаком заболевания считается появление мышечной дистонии с формированием различных патологических поз (дистонические расстройства имеют тенденцию к генерализации).
Отмечаются признаки поражения пирамидной системы, наиболее выраженные в ногах.
Важнейшим признаком болезни Галлервордена-Шпатца является прогрессирующая деменция, при которой на ранних стадиях заболевания выявляются выраженные изменения психических функций.
Течение заболевания неуклонно прогрессирующее с длительностью примерно 8-20 лет.

Критерии диагноза

1. Аутосомно-рецессивный тип наследования
2. Дебют заболевания в детском или юношеском возрасте
3. Нарушения пирамидного и экстрапирамидного аппарата
4. Прогрессирующая деменция
5. Накопление железосодержащего пигмента в области бледного шара, черной субстанции и красных ядер
6. Четкие изменения при проведении МРТ-обследования (в режиме Т2 отмечается зона резкого снижения интенсивности сигнала в области бледного шара и черной субстанции и зона повышенного сигнала в центральной или переднемедиальной части бледного шара - "глаз тигра")
7. Медленно прогрессирующее течение

Болезнь Мачадо-Джозефа

Основные симптомы заболевания

Мозжечковая атаксия
Пирамидная недостаточность
Периферические амиотрофии
Экстрапирамидные нарушения (мышечная дистония и явления паркинсонизма)

Фенотипические проявления заболевания
Первый тип
Преобладание экстрапирамидных нарушений и пирамидной недостаточности
Второй тип
Сочетание мозжечковой атаксии, пирамидных и экстрапирамидных нарушений
Третий тип
Мозжечковые нарушения в сочетании с периферической амиотрофией
Четвертый тип
Синдром паркинсонизма в сочетании с легкой мозжечковой атаксией, дистальной моторно-сенсорной невропатией и амиотрофиями.

Малые симптомы заболевания

Прогрессирующая наружная офтальмоплегия
Подергивания мышц лица и языка при целенаправленных движениях (крупные фасцикуляции)
Симптом "выпученных глаз" - широко раскрытые глазные щели с неподвижными, фиксированными глазными яблоками (из-за офтальмоплегии и ретракции верхнего века.

Критерии диагноза

1. Дебют болезни в возрасте 20-60 лет
2. Сочетание мозжечковой атаксии с экстрапирамидными и пирамидными нарушениями, симптомами амиотрофий и явлениями моторно-сенсорной невропатии
3. Малые критерии болезни
   Прогрессирующая наружная офтальмоплегия
   Широко раскрытые глазные щели с фиксированными глазными яблоками
   Крупные фасцикуляции мышц лица и языка
4. При проведении КТ и МРТ обследований выявляется расширение четвертого желудочка при относительной сохранности мозжечка (коры полушарий и червя) и варолиева моста
5. Прогрессирующее течение болезни с продолжительностью 20 лет и более
6. При проведении прямой ДНК диагностики выявляется экспансия тринуклеотидных
7. CAG-повторов в локусе 14q24.3-q32

Наследственная спастическая атаксия

Критерии диагноза

1. Дебют заболевания в возрасте 30-50 лет при аутосомно-доминантном типе наследования, первые годы жизни при аутосомно-рецессивном типе наследования и Х-сцепленном типе наследования
2. Комбинация мозжечковой атаксии, пирамидной спастичности в ногах при отсутствии парезов
3. Непостоянные симптомы в виде дизартрии, атрофии зрительных нервов, дегенерации сетчатки, глазодвигательных расстройств
4. Атрофические изменения спинного мозга при проведении МРТ обследования
5. Неуклонно прогрессирующее течение болезни с широко варьирующимся темпом прогрессирования

Изолированная наследственная спастическая параплегия

Заболевание начинается в любом возрасте.
Типичными первичными проявлениями болезни являются скованность при ходьбе, стягивающие судороги в мышцах ног, быстрая утомляемость при ходьбе и беге.
Иногда отмечается некоторая задержка моторного развития с поздним началом ходьбы у детей.
По мере прогрессирования заболевания походка больного приобретает типичный спастический характер и сама ходьба требует от больного значительных усилий.
При длительном течении процесса развиваются контрактуры и деформации стоп, выявляется резко выраженный поясничный лордоз.
Характерной особенностью изолированной наследственной спастической параплегии является заметное преобладание повышенного мышечного тонуса над снижением силы мышц.

Критерии диагноза

1. Дебют заболевания в любом возрасте
2. Спастический нижний парапарез с преобладанием спастических изменений над снижением силы мышц
3. Атрофические изменения на всем протяжении спинного мозга при проведении МРТ
4. Медленно прогрессирующее течение без ремиссий

Наследственная спастическая параплегия "плюс"

Наследственная спастическая параплегия с амиотрофиями

Заболевание может дебютировать в любом возрасте.
Характерной особенностью данной формы заболевания является сочетание спастической параплегии с атрофиями мышц, выявляющимися у всех больных.

Синдром Troyer

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, начинается в раннем детстве с задержки моторного и речевого развития.
В клинической картине отмечается прогрессирующий спастический парапарез, дистальные амиотрофии, дизартрия и псевдобульбарный синдром.
При проведении ЭНМГ обследования определяется умеренное снижение скорости проведения импульса по двигательным нервам и исчезновения потенциала действия чувствительных нервов.

Наследственная спастическая параплегия с задержкой психического развития

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, проявляется в раннем возрасте в виде задержки психомоторного развития в сочетании с нижним спастическим парапарезом.
У детей с данным синдромом могут отмечаться микроцефалия, легкие атрофии дистальных групп мышц, дизартрия.

Синдром Sjogren-Larsson

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Клиническая картина заболевания складывается из сочетания нижней спастической параплегии с непрогрессирующим характером течения процесса, тяжелых психических дефектов и врожденных изменений кожи в виде различных форм ихтиоза.

Наследственная спастическая параплегия с нарушением зрения

В большинстве случаев заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется зрительными нарушениями, обусловленными пигментной дегенерацией сетчатки или атрофией зрительных нервов в сочетании с нижней спастической параплегией и, часто, различной неврологической симптоматикой.

Наследственная спастическая параплегия с сенсорной невропатией

Тип наследования этой группы заболеваний может быть как аутосомно-доминантным, так и аутосомно-рецессивным.
Заболевание характеризуется сочетанием нижней спастической параплегии с прогрессирующей сенсорной невропатией (преимущественно в ногах) с тяжелыми трофическими нарушениями конечностей.
При проведении ЭНМГ обследования выявляется отсутствие потенциала действия чувствительных нервов при сохранности скорости проведения по двигательным нервам.

Редкие формы наследственных спиноцеребеллярных дегенераций

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обнаруживает значительное сходство с болезнью Фридрейха.
Болезнь манифестирует в первые 15 лет жизни.
Постепенно нарастает мозжечково-заднестолбовая атаксия, арефлексия, дизартрия, появляются нарушения глубокой чувствительности.
Важным отличием данного заболевания от болезни Фридрейха является отсутствие кардиомиопатии и скелетных деформаций.
Отмечается резкое снижение содержания в крови витамина Е

Синдром Маринеску-Шегрена

Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования.
Заболевание начинается в возрасте до 10 лет.
Для данного заболевания характерно наличие триады

• Катаракта
• Мозжечковая атаксия
• Умственная отсталость

Миоклоническая мозжечковая диссинергия Ханта

Тип наследования заболевания аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный с неполной степенью пенетрантности гена.
Начало болезни соответствует возрасту 7-21 года.
Клиническая картина заболевания характеризуется сочетанием мозжечковой атаксии (преимущественно динамической), миоклонических гиперкинезов и генерализованных эпилептических приступов.
Заболевание неуклонно прогрессирует.
При КТ и МРТ обследованиях обнаруживают атрофию эфферентной системы мозжечка (зубчатого ядра и верхних олив).

Принципы лечения пациентов с наследственными атаксиями