Список противоэпилептических препаратов

ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДАНТОИНА (ФЕНИТОИН)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Если посмотреть в медицинский справочник, то можно узнать, что фенитоин рекомендуют к применению как противоэпилептическое средство. Он - один из самых эффективных препаратов при лечении многих типов приступов. Но, кроме того, благодаря многочисленным научным исследованиям и результатам применения этого препарата врачами всего мира выяснилось, что фенитоин оказывает положительный эффект при лечении около 50 других заболеваний. В мировой медицинской литературе фенитоин описывается как эффективный биоэлектрический стабилизатор. Это один из самых проверенных препаратов в мире. Его положительное действие подтверждено на более чем 10000 исследованиях, проведенных в 38 странах мира.
В 1908 году немецкий химик Heirich Biltz синтезировал дифенилгидантоин (фенитоин), а в 1937 году врачи Putnam и Merritt обнаружили возможность применения фенитоина при лечении эпилепсии. Препарат оказался эффективнее фенобарбитала и не обладал угнетающим действием на мозг.
С самого начала использования фенитоина появились сведения о том, что он обладает не только противосудорожными свойствами. Были опубликованы сообщения о выраженном улучшении личностных свойств, настроения, эмоциональной стабильности и появлении чувства комфорта у больных, принимавших препарат. Фенитоин также показал способность оказывать лечебное действие на другие проявления нарушения функции организма, особенно если они сочетались с изменениями биоэлектрической активности мозга на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).
Фенитоин нормализует измененную биоэлектрическую активность на уровне клеточных мембран и вместе с тем мало влияет на функции нормальных клеток. Его способность регулировать функции биологических мембран обнаружена в тканях головного и спинного мозга, автономных ганглиях, периферических нервах, поперечнополосатой и сердечной мышцах, проводящей системе сердца, а также в гладких мышцах кишечника и сосудов. Кроме того, фенитоин модулирует функции других типов клеток, например нейроглии, эндокринных клеток, фибробластов. Обнаружено, что он обладает антигипоксическим и антитоксическим свойствами, способствует заживлению ран и, благодаря этому, увеличению продолжительности жизни.
Действие фенитоина наступает очень быстро. При пероральном применении эффект появляется в течение одного часа, при внутривенном - в течение нескольких минут.
Фенитоин в терапевтических дозах обладает успокаивающим эффектом, но не "загружает" пациента. Он оказывает тонизирующее действие, но не является психостимулятором.
Фенитоин не вызывает физического и психического привыкания.
Безопасность фенитоина доказана более чем пятидесятую годами интенсивного применения.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
Через 4-12 часов после приема концентрация фенитоина в крови достигает своего максимума.
Устойчивая же его концентрация в крови устанавливается на 5-14 день. Лечебный эффект появляется при концентрации фенитоина в плазме крови 5-20 мг/л.

ПОКАЗАНИЯ
Фенитоин обладает положительным эффектом при столь большом числе симптомов и расстройств, что составление полного обзора практически затруднено. Ниже указаны только некоторые из них:

• - генерализованные тонико-клонических и сложных очаговых (парциальные) приступы (неэффективен при абсансах и миоклонических судорожных приступах).
  
• - нарушения мышления, психики и поведения (нарушения личности, снижение памяти, повышенная тревожность, неуравновешенное поведение, нарушения речи, нарушения сна, энурез, приступы булимии, алкоголизм и наркомания);
  
• - заболевания сердечно-сосудистой системы (аритмии, синдром Q-T-интервала, стенокардия, гипертензия, цереброваскулярная недостаточность, атеросклероз), желудочно-кишечного тракта (язвенный колит, синдром раздражения толстой кишки), эндокринной системы (лабильный диабет, гипогликемия, гипертиреоз, функциональные нарушения, связанные с менструацией), глаз (глаукома, косоглазие);
  
• - болевые синдромы (невралгии, мигрень, головные боли и боли другой локализации, хронические боли и т.д.);
  
• - нарушение процессов регенерации (периодонтит, кариес, язвы, ожоги, склеродермия и другие заболевания слизистых и кожи);
  
• - нарушения терморегуляции (гипоталамический синдром, возвратная лихорадка).

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
Доза фенитоина при лечении неэпилептических заболеваний должна быть в несколько раз ниже, чем при лечении эпилепсии. Выбор дозы зависит от конкретных условий и, при необходимости, она может быть временно повышена.
Суточная доза при лечении эпилептических приступов:
ВЗРОСЛЫЕ - 5 мг/кг
ДЕТИ - 4-7 мг/кг
Суточная доза делится на 1-2 приема. Основная доза должна приходиться на ночь.
При введении фенитоина нет необходимости резко прекращать прием других препаратов.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Побочные эффекты фенитоина, как правило, незначительны и быстро проходят. Тяжелые последствия наблюдаются крайне редко. Практически нет такой неблагоприятной реакции на препарат, которая бы не прошла после его отмены. При назначении фенитоина в 2-4% случаев могут наблюдаться локализованные или генерализованные высыпания на коже. Эти реакции, как правило, появляются в первые недели после начала приема препарата, редко - позднее. Наиболее часто это выражается появлением кореподобной сыпи. В таком случае препарат следует отменить. После исчезновения сыпи, которая проходит в течение нескольких дней, можно возобновить прием фенитоина, начиная с малых доз, однако при этом необходимо тщательное наблюдение за больным.
Тяжелые аллергические реакции крайне редки и обычно характеризуются обильными высыпаниями на коже и/или лихорадкой. В таком случае прием препарата следует немедленно прекратить и больше не возобновлять, иначе могут развиться тяжелые реакции гиперчувствительности (синдром Стивенса-Джонсона, множественная эритема, гепатит или дискразия крови).
Побочное действие фенитоина на центральную нервную систему в основном зависит от дозы препарата и, как правило, устраняется при ее уменьшении. Начальными проявлениями неврологических расстройств могут быть различные фибрилляции (тикоподобные подергивания) в области губ и век. После этого появляются нистагм, тремор и атаксия.
При долговременном приеме больших доз фенитоина возможны, но крайне редки нарушения и со стороны периферической нервной системы (сенсорная нейропатия).
Иногда при приеме фенитоина может развиться гиперплазия десен, однако это может быть устранено правильным уходом и санацией полости рта. Необходимо строго контролировать соблюдение гигиены полости рта (чистить зубы после каждого приема пищи и фенитоина) и предотвращать образование зубного камня (полоскания с хлоргексидином и/или фолиевой кислотой), а при необходимости обратиться к стоматологу.
В целом же фенитоин оказывает стимулирующее действие на заживление ран и язв на слизистой оболочке полости рта, в том числе и хронических, а также при лечении периодонтита.
В ряде случаев применение фенитоина приводит к снижению содержания витамина D и кальция и, реже, - к остеомаляции. Однако, есть данные о положительном влиянии фенитоина на процессы регенерации кости и уменьшение их резорбции.
При приеме фенитоина могут наблюдаться макроцитоз, как правило, не имеющий клинического значения и, в редких случаях, мегалопластическая анемия, которая не требует отмены препарата (можно провести короткий курс фолиевой кислоты 1-3 мг/сут). Снижение лейкоцитов ниже 4000 требует немедленной коррекции терапии. Развитие реакции гиперчувствительности к фенитоину приводит в ряде случаев к панцитопении, гемолитической анемии, тромбоцитопении и гранулоцитопении, реже лимфоаденопатии.
При первичном приеме фенитоина иногда могут появиться кратковременное ощущение тошноты и желудочно-кишечные расстройства. В этом случае препарат следует принимать во время еды. Как правило, фенитоин улучшает работу желудочно-кишечного тракта. Иногда возможно возникновение не имеющих клинического значения дисфункций печени, например нарушение уровня трансаминаз. В целом же гепатотоксический эффект препарата - явление крайне редкое.
У некоторых больных диабетом фенитоин вызывает незначительное повышение содержания сахара в крови, но в большинстве случаев это не требует специального лечения. Терапевтические дозы препарата не оказывают такого влияния.
Вследствие того, что фенитоин увеличивает метаболизм стероидов, андрогенов и эстрогенов, рекомендуется корректировка дозы стероидов при гормональной терапии, а также доз пероральных контрацептивов.
При длительном приеме высоких доз фенитоина может развиться чрезмерное оволосение (гипертрихоз), особенно предплечий, голеней и спины, а также возможно появление пигментных пятен на теле и усиление угревой сыпи (обычно это бывает у людей, предрасположенных к таким нарушениям). Оволосение же более свойственно брюнетам и редко наблюдается в первые 2 года приема препарата.
Влияние фенитоина на беременность изучено еще недостаточно. Появление нарушений системы коагуляции плазмы у новорожденных, как правило, может быть предотвращено применением специальной диеты и дополнительным введением витамина К.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Заболевания печени и почек, лейкопения, сердечная недостаточной, кахексия. Совместное применение с изониазидом, тетурамом, аспирином.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Влияние на результаты лабораторных исследований:
- имеется тенденция к снижению уровня билирубина за счет индукции микросомальных ферментов печени, но иногда фенитоин вызывает гипербилирубинемию (гепатотоксическое действие);
- увеличение показателей холестерина, глюкозы, щелочной фосфатазы, трансаминаз печени;
- уменьшение показателей содержания тироксина и кальция сыворотки крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Высокие дозы фенитоина приводят к атаксии, нистагму, диплопии, экстрапирамидным расстройствам, гиперкинезам, сенсорной нейропатии. Редко - усиление приступов, сопор и кома (при концентрации более 50 мг/л).
Применение высоких доз фенитоина может привести к кратковременной гипергликемии и у лиц, не страдающих диабетом.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Фенитоин совместим со многими лекарственными препаратами и их комбинациями. Характер его взаимодействия с другими веществами неодинаков у разных людей, и обобщить эти наблюдения довольно сложно. Нежелательность и даже опасность комбинированной терапии наиболее актуальны при лечении больных фенитоином, сочетание которого с определенными медикаментами может иметь серьезные последствия. Так, фенитоин усиливает эффект кумариновых антикоагулянтов в связи с их вытеснением из мест связывания. Кумариновые антикоагулянты в свою очередь потенцируют действие фенитоина, ингибируя его ферментную биотрансформацию (парагидро ксилирование), т. е. повышая его концентрацию в крови. Таким образом увеличивается опасность как токсических так и геморрагических осложнений. Трициклические антидепрессанты в высоких дозах снижают судорожный порог (малые дозы трициклических антидепрессантов могут способствовать повышению судорожного порога), т. е. противодействуют влиянию ПЭП, но ПЭП вытесняют трициклические антидепрессанты из мест вторичного связывания, что потенцирует их побочные эффекты. Некоторые из них могут задерживать метаболизм фенитоина, например имипрамин. Токсическое действие фенитоина потенцируется гидразидами изоникотиновой кислоты (ингибирование метаболизирующих ферментов, понижение экскреции фенитоина с мочой, повышение концентрации препарата в крови). Это особенно опасно у так называемых медленных ацетилаторов изониазида. Некоторые сульфаниламиды вытесняют фенитоин из связи с белками или ингибируют ферменты, обеспечивающие биотрансформацию фенитоина. Это также создает условия для дифениновой интоксикации. Интенсивное ингибирование метаболизирующих фенитоин ферментов наблюдается при применении некоторых антибиотиков (например, левомицетина) и меньше - при использовании некоторых других лекарств (аминазин). Это повышает концентрацию препарата в крови и увеличивает его токсичность. Нечто подобное наблюдается и при одновременном использовании тиреоидных препаратов. Однако причиной повышения уровня фенитоина в крови в этом случае является его вытеснение из связи с белками плазмы крови и, следовательно, возрастание несвязанной (действующей) фракции.
При эпилептическом статусе галоган (фторотан) для наркоза у больных, получающих фенитоин, следует избегать, так как подобные сочетания увеличивают гепатотоксический эффект, нарушают метаболизм фенитоина и потенцируют его токсическое действие.
Эффект фенитоина потенцируют бутадиен (ингибирование гидроксилирования фенитоина дериватом бутадиена оксифенбутазоном) и салицилаты (вытеснение фенитоина из связывания с белками). Поскольку фенитоин снижают содержание в крови фолиевой кислоты, заместительная терапия возможна лишь при тщательном контроле за ее уровнем в крови, так как коррекция уровня фолиевой кислоты в крови обычно сопровождается снижением эффективности фенитоина.
Фенитоин повышает активность антикоагулянтов непрямого действия - дериватов кумарина, усиливает гипотензивное действие диуретиков и других антигипертензивных препаратов, потенцирует брадикардический эффект анаприлина и действие антиаритмических средств, а также мышечно-релаксирующее влияние тубокурарин-хлорида. Он также увеличивает содержание в кровь тиреоидных гормональных препаратов в связи с вытеснением тироксина из связи с белками плазмы крови и тем самым потенцирует действие и токсические эффекты препаратов подобного типа Фенитоин оказывает гипергликемическое действие и, следовательно, уменьшает влияние антидиабетических препаратов. Ингибирование секреции инсулина чревато гипергликемической комой. Фенитоин стимулирует метаболизм кортикостероидов (ферментная индукция), что ведет к снижению их активности. То же относится и к некоторым тетрациклинам (вибрамицин).
При длительном применении фенитоина нарушается всасывание некоторых диуретиков, например фуросемида, и ослабляется их действие. Сочетание фенитоина с препаратами наперстянки сначала повышает эффект, последних (в том числе замедление ритма сердца), но в дальнейшем вследствие ферментной индукции наступают снижение концентрации в крови дигиталисных гликозидов и ослабление их действия, при этом особенно уменьшаются токсические эффекты наперстянки.