НОВОСТИ ЭПИЛЕПТОЛОГИИ

Синдром Леннокса-Гасто: обзор современных методов лечения

Эдвин Треватан Edwin Trevathan, M.D., M.P.H. Associate Professor of Neurology & Pediatrics Director, Pediatric Epilepsy Center Washington University School of Medicine St. Louis Children's Hospital One Children's Place St. Louis, MO 63119 iail: trevathan_e@kids.wustl.edu

© 1998, перевод В. Ноговицын

Синдром Леннокса-Гасто (СЛГ) со времени описания по настоящий момент остается одной из наиболее трудных в лечении форм эпилепсии, подчас вызывающей затруднения даже у опытных клиницистов. Достижения медицины наших дней увеличили число доступных методов лечения, однако, пока улучшение качества жизни и снижение частоты приступов в большинстве случаев минимальны. Значительного прогресса можно ожидать в будущем по мере развития научных знаний.  Ниже приводится обзор существующих литературных данных и личный подход автора к ведению детей с СЛГ.

История вопроса. Критерии диагностики

В начале 30-х годов нашего века Леннокс описал клинический случай "эпилептической энцефалопатии", проявлявшейся разнородными приступами и задержкой психического развития. В конце 30-х годов Ленноксом и Гиббсом описана медленная пик-волновая активность как вариант описанной ранее теми же авторами пик-волновой активности при petit mal. В 1945 (Lennox) и 1950 (Lennox and Davis) описана триада симптомов:

1. медленная пик-волновая активность на ЭЭГ;
   
2. дефект интеллекта;
   
3. три типа приступов (сейчас описываемые как атипичные абсансы, миоклонические и кивательные приступы, заканчивающиеся тоническими судорогами и падениями).

В 1966 Gastaut опубликованы собственные клинические наблюдения. На основании работ Леннокса и соавт. (boston Children's Hospital) и Gastaut принят термин СЛГ. За прошедшие 30 лет диагностические критерии СЛГ уточнялись, но основные элементы остались неизменными. На сегодняшний день эти критерии таковы:

1. Различные типы приступов, включая атипичные абсансы, тонические, миоклонически-астатические приступы с падениями, а также генерализованные тонико-клонические и парциальные приступы.
   
2. На ЭЭГ медленная (менее 2,5 Гц) пик-волновая активность в межприступном периоде и вспышки быстрых волн (10 - 12 Гц) во время сна.
   
3. Энцефалопатия, нарушения познавательных функций, отставание в умственном развитии.

Эпидемиология

СЛГ составляет около 5% случаев эпилепсии в детском возрасте. Дети с СЛГ чаще, чем здоровое население в популяции, страдают параличами. С возрастом многие дети нуждаются в помещении в специализированные учреждения для необходимого ухода. Oguni и соавт. описали прогрессирующие с возрастом ухудшение интеллекта и нарушения походки, связанные с эпилептической энцефалопатией. Отмечается высокий риск травмтизации во время падений; до 10% детей умирают до 11-летнего возраста.

Лечение СЛГ до 1980 г

До введения в практику вальпроатов (1970-е гг.) для лечения СЛГ использовалось много антиэпилептических препаратов. Фенитоин мог быть полезен при тонических приступах, но одновременно учащал приступы petit mal. Применение барбитуратов приносило несомненный успех, но ограничивалось из-за выраженного седативного эффекта.

Сукцинимиды, особенно метсуксимид (Celontin), могли быть использованы в качестве дополнения к лечению атипичных абсансов, тонических и миоклонических приступов при СЛГ, однако их применение при СЛГ не было достаточно изучено.

Trimethadione обладает определенной активностью в отношении атипичных абсансов (что подчеркивал еще Леннокс), миоклонических и атонических приступов, но он также не был достаточно испытан.

Бромиды неэффективны при СЛГ.

Ацетазоламид (Diamox) - ингибитор карбоангидразы, эффективен в отношении многих типов приступов и обычно хорошо переносится. Есть основания к дальнейшему его изучению, особенно с учетом того, что другой ингибитор карбоангидразы (topiramate) также урежает атонические приступы при СЛГ.

АКТГ также применим при СЛГ, но обилие побочных эффектов и недостаток объективной информации о его использовании при СЛГ снижают интерес к нему.

Кетогенная диета используется при лечении эпилепсии с конца 20-х годов и сегодня интерес к ней усиливается; подробнее она будет рассмотрена ниже.

Вальпроевая кислота используется с 70-х годов. Многие эпилептологи рассматривают ее как препарат выбора при СЛГ, по нескольким причинам:

1. высокая эффективность вальпроатов против парциальных и генерализованных приступов (включая абсансы);
2. редкость усиления каких-либо видов приступов при СЛГ;
3. относительная редкость седативного эффекта по сравнению с барбитуратами;
4. относительная легкость в применении по сравнению с кетогенной диетой.

Лечение СЛГ в 80-90-е гг

В настоящее время разработано несколько новых антиэпилептических препаратов.

Felbamate
В 1993 г двойное слепое плацебо-контролированное исследование показало эффективность Felbamate (FbM) при СЛГ. FbM значительно снизил частоту атонических приступов по сравнению с плацебо как в лечебную (p = 0.01),Ю так и в поддерживающую(p = 0.002) фазы лечения. Наблюдалось статистически значимое уменьшение частоты приступов всех типов среди пациентов, получавших FbM по сравнению с теми, кто получал плацебо (p = 0.002). Нейропсихологические тесты выявили более высокие результаты в группе FbM, чем в группе плацебо. <0.001). Пациенты, получившие FbM после курса плацебо, показали такое же улучшение, что и пациенты, первоначально леченные FbM. При использовании плацебо только у 2 из 22 пациентов к концу исследования наблюдалось снижение частоты атонических приступов более, чем на 50%. После замены плацебо на FbM в той же группе пациентов у 12 человек отмечено урежение приступов более, чем на 50% в первый месяц лечения (Dodson).
В 1993 г. не было отмечено серьезных побочных эффектов FbM, но в 1994 г. были получены данные о случаях апластической анемии и поражений печени ( Wallace Laboratories and the FDA). После этого использование FbM при СЛГ было приостановлено. За последние четыре года анализ доступных данных привел к более благоприятной оценке эффекта FbM. Kaufman et.al. проанализировал все случаи апластической анемии у пациентов, получавших FbM. Частота этого осложнения составила от 1:37037 до 1:4784 пациентов (в среднем 1:7874). Pellock and brodie установили встречаемость гепатотоксичности FbM около 1 : 26000 - 34000 пациентов, т.е. такую же , как при использовании вальпроатов. При этом случаев апластической анемии у детей до 13 лет не описано. Факторами риска для возникновения апластической анемии при лечении FbM являются : женский пол, иммунные заболевания (напр., волчанка), наличие в анамнезе переливания несовместимой крови и аллергических реакций на медикаменты. Эти факторы важно учитывать при отборе пациентов для лечения FbM.

Ламотриджин
Ламотриджин (ЛТ) , представленный впервые как дополнительное средство при лечении парциальных приступов у взрослых, оказался эффективным при многих видах приступов. В сентябре 1998 ламотриджин был утвержден в качестве препарата ,применяемого при СЛГ у детей и взрослых. Проведенные исследования демонстрируют его эффективность в отношении парциальных приступов у взрослых и детей (как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами), тонико-клонических, тонических и атонических приступов, абсансов. В 1997 г были опубликованы результаты большого двойного слепого плацебо-контролированного исследования применения ламотриджина при СЛГ. В исследовании участвовали 40 противоэпилептических центров из США и Европы. На фоне группы ,получавшей только плацебо, 169 пациентов в возрасте 3 - 25 лет получали плацебо и ламотриджин в дополнение к основной терапии в течение 16 нед. 33% ЛТ -группы и 16% из группы плацебо обнаружили урежение более чем на 50% частоты больших приступов (генерализованных тонико-клонических, тонических, атонических, массивных миоклонических; p = 0.01). 37% получавших ЛТ и 22% из группы плацебо отметили уменьшение числа миоклонически-астатических приступов, p = 0.04. Единственным побочным эффектом была обильная сыпь у двух пациентов, получавших вальпроаты и превысивших дозу ЛТ. Показатели общего развития пациентов в ЛТ-группе были значительно выше, чем в группе плацебо. Соответствующая дозировка ЛТ зависит от того, является ли лечение ЛТ монотерапией или ЛТ сочетается с фермент-индуцирующими препаратами (уменьшающими время полужизни ЛТ) или с вальпроатами (значительно увеличивающими время полужизни ЛТ). Рекомендации по дозировке приведены в таблице.

table. Dosing recommendations for lamotrigine in children (adapted from Garnett, J Child Neurol 1997;12(suppl 1):S13.)

*EIAED = enzyme-inducing anti-epileptic drugs - энзим-индуцирующие противоэпилептические средства, такие как фенитоин и карбамазепин. Пациенты, принимающие их совместно с вальпроатами, должны получать дозу ЛТ, рассчитанную на комбинацию с вальпроатом.

Topiramate
Topiramate - новый противоэпилептический препарат, одобренный в США к применению в качестве дополнительной терапии при парциальных приступах у взрослых. Есть данные о его эффективности при парциальных приступах у детей и атонических приступах при СЛГ. Как его эффективность соотносится с эффективностью ламотриджина и FbM - пока не выяснено ,однако безопасность его применения достаточно высока, что дает препарату преимущество перед другими средствами, несмотря на необходимость медленного увеличения дозы, чтобы избежать когнитивных и языковых проблем, связанных с быстрым увеличением дозы.

Кетогенная диета
Кетогенная диета используется у детей с рефрактерным течением приступами различных типов с конца 20-х годов XX века. За последнее десятилетие интерес к этому виду лечения возрос, и в проведенных в последнее время исследованиях показано, что метод заслуживает определенного внимания специалистов.

Стимуляция блуждающего нерва
Стимуляция блуждающего нерва (СБН) используется в США как метод лечения парциальных приступов, не поддающихся обычной терапии. Имеются сообщения о положительном эффекте СБН при СЛГ. Побочный седативный эффект при СБН менее выражен, чем при медикаментозном лечении. Клинические испытания этого нового метода в настоящее время продолжаются.

Каллозотомия
Каллозотомия может быть эффективной при приступах с падениями. Методика отбора пациентов для этой операции различна в разных учреждениях. Необходимо учитывать, что значительная часть пациентов может получать паллиативное лечение и тщательно взвешивать показания к операции.

Цели и задачи лечения
Дети и взрослые с СЛГ обращаются к эпилептологам с жалобами на многократные ежедневные приступы и побочные эффекты от применения антиэпилептических препаратов. Врач, поставив диагноз СЛГ, должен затратить массу времени на обучение пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, подбор минимальной дозы препаратов для исключения побочных эффектов и улучшения качества жизни пациента и его семьи. Облегчить ведение больных СЛГ могут следующие принципиальные положения.

Во-первых, больные СЛГ не могут быть полностью избавлены от приступов, поэтому целью лечения является ограничение их числа и поддержание нормальной жизнедеятельности в межприступный период.

Во-вторых, основное внимание должно быть уделено амиостатическим приступам (с падениями и травматизацией) и атипичным абсансам (усиливающим тяжесть эпилептической энцефалопатии).

В третьих, ограничение дозо-зависимых седативного и других побочных эффектов улучшает качество жизни пациента.

В-четвертых, приступы имеют склонность к серийности и поэтому общий курс лечения направлен на достижение относительной ремиссии; обострения часто не связаны с каким-либо внешним фактором; преждевременное решение об отмене или замене препарата может привести к печальным последствиям.

В первую очередь используются препараты с доказанной эффективностью в отношении СЛГ. Автор предлагает ограничить одновременное применение противоэпилептических средств тремя препаратами, при серии приступов используются бензодиазепины (диазепам ректально или лоразепам сублингвально/перорально).

Если несмотря на оптимально подобранную терапию продолжаются приступы падений, травматизирующие больного, применяют видео-ЭЭГ мониторинг и МРТ с высоким разрешением с отбором пациентов для каллозотомии.

Терапевтический алгоритм

Невропатологи редко ставят диагноз СЛГ сразу, т.к. у большинства пациентов развитие СЛГ происходит в течение нескольких месяцев или лет. Однако на основании доступных данных можно составить следующий алгоритм лечения. В первую очередь нужно использовать препараты широкого спектра действия (эффективных против большинства типов приступов) - вальпроаты, ламотриджин, Topiramate, Felbamate. По возможности следует избегать назначения препаратов, утяжеляющих первично генерализованные приступы (CbZ, GbP). Для пациента гораздо большую опасность составляют приступы с падениями, чем риск апластической анемии или печеночной недостаточности при применении лекарственных препаратов. Автор не использует более четырех препаратов одновременно. При назначении вальпроатов совместно с ламотриджином необходимо учитывать их взаимодействие и заранее рассчитать курс лечения. Например, при назначении ламотриджина на фоне длительного курса вальпроатов последний нужно приостановить и после этого вводить ламотриджин. На основании имеющихся сведений о хорошем взаимодействии Topiramate и LTG возможно назначение TPM совместно с вальпроатами, после чего вальпроаты отменяют и назначают LTG. Только если пациент не отвечает на терапию вальпроатами, LTG и TPM, автор использует FbM.

Кетогенная диета используется у детей до 10 лет, но автор старается избегать комбинации кетогенной диеты с приемом вальпроатов. При достижении хорошего предварительного эффекта можно добавить другие препараты, направленные на конкретный тип приступов.  Часто прием бензодиазепинов на ночь снижает частоту тонических приступов при пробуждении и/или   компенсирует трудности засыпания, связанные с приемом FbM. При провокации приступов интеркуррентными инфекционными заболеваниями диазепам per rectum или сублингвальное применение лоразепама может уменьшить частоту приступов.

© Василий Ноговицын