При использовании кетогенной диеты (КД) создаются условия, близкие к тем, что описаны Conklin (4) при голодании. В 1982 Cahill подробно осветил метаболические процессы при голодании (37). Он подчеркивает, что у всех животных липиды являются оптимальной формой сохранения энергии по причине наивысшего отношения энергии к массе. Во время голодания организм проходит несколько стадий метаболических и гормональных изменений, чтобы высвободить энергетические запасы жировой ткани и тем самым сохранить на должном уровне содержание белков. Cahill описывает следующие этапы голодания:

На стадии гликогенолиза при продолжающемся снижении уровней глюкозы и инсулина мышцы и другие ткани уменьшают потребление глюкозы, таким образом после 8-10 часов голодания более половины энергетических потребностей мышечной ткани восполняется за счет окисления свободных жирных кислот. Через 2-3 дня после начала голодания использование углеводов мышцами прекращается. В печени в процессе глюконеогенеза используется оксалоацетат и таким образом все меньше последний используется в цикле трикарбоновых кислот. Свободные жирные кислоты дегидрогенизируются в печени и из них образуются фрагменты ацетил-КоА, которые образуют кетоновые тела (КТ)- ацетоацетат и бета-гидроксимасляную кислоту. В мозге также снижается утилизация глюкозы и возрастает потребление кетокислот.

К 3 дню голодания продукция кетокислот достигает максимума, но уровень их содержания в крови продолжает увеличиваться до конца 2-й недели (см. таб.1).  Уровень бикарбонатов в сыворотке крови снижается и возникает умеренный компенсированный метаболический ацидоз.

Во время последних этапов голодания, когда уровень кетокислот выходит на плато, мозг использует в качестве энергетического источника кетокислоты. Таким образом, за счет преимущественного использования жиров в качестве источника энергии сохраняются жизненно-важные запасы белка.

Во время голодания происходит значительное снижение массы тела за счет диуреза,зависимого от уровня углеводов. Даже небольшое количество углеводов может вести к задержке натрия и отекам.Кетоновые тела воздействуют на гипоталамус, снижая чувства голода и жажды, поэтому пациентов необзодимо заставлять приниматьжидкость.  Также при кетоацидозе происходит постепенная экскреция кальция и фосфора, что ведет к деминерализации костей.В почках задерживается мочевая кислота, уровень уратов в крови повышается, однако клинических проявлений гиперурикемии обычно ненаблюдается.

МЕТАБОЛИЗМ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ

За последние два десятилетия физиологическая роль кетоновых тел изучена достаточно подробно. При определенных физиологических состояниях  кетоновые тела служат в качестве метаболического "топлива", а также как субстраты процессов липогенеза и миелиногенеза (42-46). Роль этих соединений недооценивали до 1967 г, когда Owen et al. продемонстрировали, что в условиях продолжительного голодания за их счет может покрываться более 65% энергетических потребностей мозга (47). В норме содержание кетоновых тел в крови невелико, оно может повышаться при голодании, физической работе, при содержании в пище большого количества жиров, а также в конце беременности, в период грудного вскармливания у большинства млекопитающих (в том числе человека) (45). Значительно повышается уровень кетонов в период родов, особенно длительных, когда роженица в течении долгого времени не получает пищу. При этом создается альтернативный источник энергии для плода.

Свободные жирные кислоты могут окисляться в качестве энергетического субстрата в большинстве тканей организма; однако эти соединения не проникают через гематоэнцефалический барьер и должны быть сначала превращены в печени в кетоновые тела. По сравнению с глюкозой кетоновые тела представляют собой весьма ценный субстрат: 100 грамм глюкозы дают в результате 10,7 кг АТФ, 100 г бета-гидроксимасляной кислоты обеспечивают образование 12,7 кг АТФ, а 100 г ацетоацетата - 11,4 кг АТФ (49). Дети обладают большей по сравнению с взрослыми способностьюк выработке и использованию кетоновых тел в качестве энергетического субстрата (50-54) приголодании и в условияхприменения кетогенной диеты.

ДЛИННОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ

Основными предшественниками кетоновых тел являются длинноцепочечные жирные кислоты (ДЦЖК). Они высвобождаются из триглицеридов жировой ткани в ответ на снижение глюкозы в крови и транспортируются в плазме в связи с альбуминами. В печени ДЦЖК могут быть реэстерифицированы в триацилглицерол и фосфолипиды, или поступить в митохондрии с помощью карнитинацетилтрансферазы для окисления. Получающийся в результате ацетил-КоА может превращаться в кетоновые тела (ацетоацетат и бета-гидроксибутират) с помощью гидроксиметилглутарил-КоА или вступить в цикл трикарбоновых кислот.

СРЕДНЕЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ

Среднецепочечные жирные кислоты (СЦЖК), содержащие 12 и менее атомов углерода являются еще одним важным источником образования кетоновых тел. СЦЖК содержатся в относительно высоких концентрациях в женском молоке. Они всасываются в желудке, попадают в систему воротной вены и проникают прямо через внутреннюю мембрану митохондрий, таким образом, минуя карнитин-ацилтрансферазную систему. В митохондриальном матриксе происходит превращение в производные ацетил-КоА, дальнейшее окисление идет так же, как ДЦЖК (45).

Утилизация кетоновых тел мозгом и другими тканями зависит от концентрацииэтих соединений в плазме.

Существуют свидетельства, что КТ могут транспортироваться в мозг специфическим переносчиком. Мозг новорожденного способен использовать КТ как альтернативный источник энергии в 4-5 раз эффективнее, чем мозг взрослого (52, 56). Установлено, что мозг новорожденного использует от 1/4 до 1/2 общего количества кетонов, образующихся в печени. Такие высокие показатели объясняются усиленной активностью ферментов, отвечающих за утилизацию КТ. В опытах на новорожденных крысах эта активность достигала уровней, в три раза превышавших таковые у взрослых крыс (53, 58).
У взрослых повышение концентрации КТ тормозит утилизацию глюкозы за счет угнетения фосфофруктокиназы и гексокиназы, а также инактивации пируват-дегидрогеназы (60). В результате уменьшается окисление глюкозы в тканях мозга. Глюкоза, переработанная в мозге в условиях гиперкетонемии покидает мозг в виде лактата и пирувата и возвращается в печень для участия в процессе глюконеогенеза (52, 57, 61).

 Таким образом, в условиях голодания или поступления большого количества жира с диетой в период грудного вскармливания КТ преимущественно используются мозгом для энергетических затрат. Однако минимальный уровень окисления глюкозы необходим для оптимальной утилизации КТ мозгом (62, 63).

Еще одной важной функцией КТ является обеспечение субстрата для синтеза холестерина, жирных кислот и сложных липидов мозга. В ранний постнатальный период ацетоацетат и ß-гидроксибутират являются предпочтительными субстратами этих процессов по причине высоких затрат на рост и миелинизацию в ткани мозга (42, 46, 64).

Сегодня понятия  механизмах действия КД ненамного яснее, чем во времена Wilder (12). За пршедшие 70 лет предложено несколько теорий, объясняющих противосудорожный эффект КД. Однако полное понимание этих механизмов невозможно без четкого представления о причинах возникновения эпилептической активности. Четыре наиболее разработанных теории рассматривают (1) ацидоз, (2) измененияводно-электролитного баланса, (3) изменеия липидного обмена и (4) образование и метаболизм кетоновых тел.

АЦИДОЗ

Состояние кетоза при КД обусловлено, как рассматривалось выше, увеличением поступления с пищей жира и уменьшением - углеводов и белков. В крови повышается концентрация Н-ионов и снижается уровень бикарбонатов, таким образом наблюдается метаболический ацидоз. Lennox впервые предположил, что противосудорожный эффект обеспечивается за счет ацидоза. К этому выводу он пришел, наблюдая возникновение приступов при достижении алкалоза с помощью гипервентиляции (65). Такие же наблюдения в дальнейшем описывали многие авторы (9). Однако, когда пациентам, получавшим КД, вводили бикарбонат натрия, приступы учащались без признаков алкалоза; назначение неорганических кислот для достижения ацидоза не обеспечивало выраженного контролянад приступами (9). Рассматривая метаболизм при использовании КД Withrow (66) продемонстрировал, что в начале применения КД укрыс наблюдалось небольшое снижение рН, которое через несколько дней диеты компенсировалось гипервентиляцией иснижением Pco₂, после чего рНкрови оставался стабильным. Huttenlocher, исследуя рН венозной крови у детей, получавших КД более года, обнаружил у всехнормальный уровень рН и снижение как НСО, так и PCO₂. Davidian  и др. предположили, что в условиях хронического кетоза имеет место компенсаторный механизм, за счет которого из клеток выводятся Н-ионы, что поддерживает стабильный уровень внутриклеточного рН (рНi).  Противосудорожный эффект кетоза зависит в данном случае не столько от снижения рНi мозга, сколько от механизмов поддержания этого рН и состояния вне- и внутриклеточных ионных градиентов (68). DeVivo, Al-Mudallal и др. измеряли рН мозга крыс, питавшихся кетогенной пищей, и не обнаружили значительных отличий от рН мозга животных, получавших обычную пищу (60, 69). Таким образом, наблюдения показывают, чтопротивосудорожный эффект КД не обусловлен снижением рН в мозге; более приемлемо предположение, чтоэто достигается за счет изменения вне- и внутриклеточных концентраций ионов, что ведет кизменению возбудимости клеточных мембран.

ВОДНЫЙ БАЛАНС И ДЕГИДРАТАЦИЯ

В нескольких исследованиях указывается на то, что при голодании и ограничении углеводов в пище наблюдается тканевая дегидратация, что связывали с противосудорожным эффектом (11, 70). bridge отмечал ,что при КД выводится избыток воды и натрия, Millichap и Tones исследовали электролитные изменения у детей и лабороаторных мышей, получавших КД, реультаты сравнивались с состоянием электролитного баланса у больных эпилепсией, получавших лечение ацетазоламидом. Они заключают, что механизм действия КД не зависит от ацидоза и больше соотносится с отрицательным балансом натрия и калия(71). Appleton и DeVivo не обнаружили значительных отличий в водно-электролитном составе мозга животных, получавших КД от мозгавскармливаемых обычной пищей (72, 60). Хотя КД с ограничением углеводов стимулирует диурез ив процессе диеты ограничивается прием жидкости, влияние этих факторов на противосудорожный эффект не доказано.

ЛИПИДЫ

Dekaban исследовал уровень липидов плазмы у детей, получавших КД, и обнаружил значительное повышение концентрации холестерина, фосфолипидов, триглицеридов и жирных кислот (73). Достижение максимального уровня липидемии занимало 2-3 недели, что совпадало с достижением оптимального антиконвульсантного эффекта. Дальнейшие исследования не подтвердили этих данных (67, 72, 74).

КЕТОЗ И ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ

Несмотря на 50 лет клинических испытаний и множество описаний противосудорожного эффекта хронического кетоза,  до 1970-х довольно мало известно о состоянии церебрального метаболизма.  Uhlemann и Neims разработали модель для изучения свойств КД с испльзованием лабораторных мышей (75). 16-дневных детенышей мышей кормили кетогенной пищей в течение 10 дней с постоянным мониторингом уровня кетонов в крови. После этого у животных вызывали судороги путем электро- и химиостимуляции. Исследуемые животные обнаружили лучшие показатели противосудорожной защиты  как при электрической, так и при химической стимуляции по сравнению с контрольной группой. Противосудорожный эффект продолжался 3,5 часа. Мыши более старшего возраста (40 дней) после 10-дневого курса КД обнаружили меньшую противосудорожную защиту по сравнению с младшими (75). В этом исследовании показана зависимость противосудорожного эффекта КД от возраста, на что обращали внимание многие исследователи.

При назначении глюкозы детям, получавшим до этого КД наблюдалось быстрое снижение судорожного порога и возобновление приступов , что доказывает наличие связи между кетозом и антиконвульсатной активностью КД (67, 71, 76).

Для изучения биохимических изменений, связанных с метаболизмом кетоновых тел DeVivo et al. использовали крыс, получавших жировую диету в течение 3 недель (60). По их данным содержание в мозге глюкозо-6-фосфата и гликогена были увеличены, фруктозо-1,6-дифосфата - снижено, соответственно снижен уровень гликогенолиза и увеличен синтез гликогена, утилизация глюкозы мозгом уменьшена. Соотношение АТФ/АДФ и резервные энергетические запасы мозга у исследуемых животных были значительно повышены. Авторы заключают, что противосудорожный эффект КД обусловлен значительным увеличением энергетических резервов мозга, что отражается в высоком соотношении АТФ/АДФ и проявляется стабилизацией нейрональной активности (60).

Таким образом, кетонемия с исключением глюкозы из основных энергетических процессов и повышениесудорожного порога обеспечивают в результате противосудорожный эффект кетогенной диеты, однако точное взаимоотношениеразличных факторов остается невыясненным.

Все лекарственные препараты, применяемые в лечении эпилепсии, имеют свои побочные эффекты, которые варьируют в зависимости от вида антиконвульсанта и от индивидуальных особенностей пациента. Возможно развитие аллергических реакций, вплоть до синдрома Стивенса-Джонсона, дозо-зависимых проявлений в виде атаксии, сонливости, а также идиосинкразических поражений печени и костного мозга.

Кетогенная диета не обусловливает аллергических реакций. За время наблюдений обнаружены следующие побочные эффеты:

1. Повышение уровня сывороточных липидов

2. Запоры

3. Дефицит водорастворимых витаминов

4. Образование почечных камней

5. Задержка роста

6. Ацидоз (в основном во время интеркуррентных заболеваний)

ГИПЕРЛИПИДЕМИЯ

Некоторое время назад считалось несомненным, что диета с большим содержанием жиров вызывает атеросклероз. Это действительно возможно у людей с наследственной предрасположенностью. Свидетельств атерогенности кетогенной диеты нет. При ее использовании уровень холестерина в крови значительно повышается. Изменения концентраций других липопротеинов пока не изучено. Также отсутствуют долгосрочные наблюдения за пациентами после отмены кетогенной диеты. Нужно заметить, что использование КД не носит пожизненный характер, и спустя примерно 2 года после ее отмены с переходом на обычную сбалансированную пищу все накопленые атерогенные вещества должны исчезнуть.

ЗАПОРЫ

Запоры - наиболее частое осложнение кетогенной диеты. Выраженное уменьшение объема принимаемой пищи и более полное ее усвоение могут обусловливать уменьшение образования фекальных масс, что ошибочно определяют как запор. Однако в некоторых случаях бывает полезно назначение слабительных (не содержащих сахара) или добавление в диету небольшого количества жиров, содержащих среднецепочечные триглицериды.

НЕДОСТАТОК ВОДОРАСТВОРИМЫХ ВИТАМИНОВ

Всегда необходима коррекция содержания в рационе водорастворимых витаминов, особенно Ви С, а также кальция. Гиповитаминозы с выраженными клиническими проявлениями наблюдаются редко, описан один случай пеллагры.В настоящее время все клиники проводят коррекцию витаминов и микроэлементов за счет различных добавок.

ОБРАЗОВАНИЕ ПОЧЕЧНЫХ КАМНЕЙ

Нефролитиаз обнаруживается в 5 - 8% случаев (79), причем все описанные больные были мальчики. Несмотря на возникающую гиперурикемию и ожидаемое появление уратных отложений, большинство камней оказалось оксалатными, размер их небольшой ("песок"). В одном случае описано нахождение большого конкремента, в этом случае потребовалась литотрипсия. Этиология возникновения камней в настоящее время изучается. Однако, в некоторых случаях предполагается наличие наследственной отягощенности, ацидоз и ограничение приема жидкости являлись провоцирующими фактороми.Также с жировой диетой связывается увеличение кишечного всасывания и почечной экскреции оксалатов. Лечение детей в этих случаях состоит в ограничении приемакальция, увеличении приема жидкости и в некоторых случаях добавлении цитратов для подщелачивания мочи.

ЗАДЕРЖКА РОСТА

Диетологи часто высказывают не совсем оправданные опасения относительно роста ребенка в связи с нарушениемпривычной пропорции между белками и жирами в рационе. Некоторые опасения вызывает предполагаемая возможность прибавки массы тела.Однако прибавка массы возможна при превышении необходимого калоража, чего в условиях современной клиники недопускается при правильном расчете диеты. При обнаруживающихся признаках значительного отклонения от возрастной нормы диетапересчитывается. В некоторых случаях с началом диеты наблюдалась даже нормализация параметров физического развития, что связанос рациональным расчетом питания.

АЦИДОЗ

При использовании КД наблюдается компенсированный метаболический ацидоз и стабильный кетоз, которые хорошо переносятся пациентом. Однако при заболеваниях (респираторных, кишечных инфекциях и т.д.) дети, особенно младшего возраста и ослабленные, могут обнаруживать признаки дагидратации или тяжелого ацидоза и кетоза. Признаками ухудшения являются: снижение диуреза, заторможенность и даже дыхание типа Куссмауля. На ранних стадиях для купирования этого состояния достаточно приема жидкости (не содержащей углеводов). Могут применяться различные способы оральной регидратации. При прогрессирующем ацидозе с появлением рвоты необходимо парентеральное введение жидкости (не глюкозы!). Глюкозу можно вводить только при угрожающих состояниях, когда ее уровень в крови критически снижен. В этом случае диету возобновляют после выздоровления.

Таким образом, серьезных побочных эффектов достаточно немного, особенно отмечается отсутствие влияния на когнитивные функции, что характерно для антиконвульсантов.

Существует несколько описаний использования КД у взрослых (80). Однако эффективность и приемлемость КД у этого контингента изучена плохо. предполагается, что мозг взрослого хуже приспосабливается к изменению метаболизма и ограничениям, накладываемым диетой на привычный образ жизни. Видимо, показанием к использованию КД у взрослых можно считать крайние случаи неэффективности применения нескольких препаратов или наличия серьезных побочных эффектов от их использования.

Дети раннего возраста, особенно снеонатальными судорогами, перинатальным поражением нервной системы или инфантильными спазмами являются основными кандидатами для проведения КД. Ограниченная эффективность лекарственных препаратов,тяжелые побочные эффекты многих из них, а также легкость применения КД в этой группе пациентов делаюткетогенную диету  приемлемой альтернативой медикаментам. В любом случае нужно дальнейшее изучение эффективности применения кетогенной диеты при разныхвидах приступов и в разных возрастных группах.

В последние годы отмечается значительный рост интереса к кетогенной диете. Для многих детей использование КД при тяжелых приступах позволило отказаться от применения нескольких препаратов. По эффективности КД не уступает и даже может превышать таковую у многих антиконвульсантов, при этом побочных эффектов при ее использовании значительно меньше, чем при традиционной лекарственной терапии. Нужно учитывать и то, что применение КД дешевле лечения многими новыми лекарственными препаратами.

Хотя известна хорошая эффективность КД, нет точных сведений о механизмах ее действия (впрочем, как и для многих антиконвульсантов). Эффект от ее применения связывают со значительными сдвигами в мозговом метаболизме с заменой основного энергетического субстрата - глюкозы кетоновыми телами. Неизвестно, каким образом эти изменения влияют на прекращение приступов.

Неясно, как соотносится изменение метаболических субстратов при применении КД с общими процессами, направленными на осуществление нормальных функций мозга, т.е. можно ли дифференцированно подходить к биохимическим процессам при эпилепсии отдельно отбиохимии нормального функционирования ЦНС.

Кетогенная диета эффективна при широком спектре различных типов приступов с разными причинами ихвозникновения. Возможно, при эпилепсии, независимо от типа приступа страдают одни и те же метаболическиепроцессы, следовательно, принципиально возможны сходные пути метаболической терапии для разных форм эпилепсии.

Понимание того, каксмена метаболического субстрата ообеспечивает противосудорожный эффект, могло бы привести к созданию новых лекарственных препаратов,стимулирующих метаболические процессы без использования трудных протоколов лечения КД. Такой подход может статьновым направлением в эпилептологии и открыть новые пути в лечении такого тяжелого заболевания,как эпилепсия.

Публикуется по материалам Swink T, Vining E, Freeman J.: The Ketogenic Diet: 1997. Advances in Pediatrics 44:297-329

Обработка ©Василий Ноговицын, 1999
НЕВРОНЕТ

ЛИТЕРАТУРА:

1. Lennox WG, Lennox MA:Historical Perspective: Review and Preview. boston, Little, brown, 1960,p 11.

2. Guelpa G, Marie A: La lutte contre l'epilepsie par la desintoxication et par la reeducation alimentaire.Revue de Therapie Medico Chirurgicale78:8-13, 1911.

3. Geyelin HR: Fasting as a method for treating epilepsy.Medical Record99:1037-1039, 1921.

4. Conklin HW: Cause and treatment of epilepsy.J Am Osteopathic Assoc26:11-14, 1922.

5. Lennox WG, Lennox MA:Epilepsy and Related Disorders, vol 2. boston, Little, brown, 1960, p 735.

6. Welch WH, Goodnow FJ, Flexner S, et al: Memorial meeting for Dr. John Howland.bulletin of the Johns Hopkins Hospital41:311-321, 1927.

7. Harvey AM:The First Fulltime Academic Department of Pediatrics: The Story of the Harriet Lane Home. baltimore, The Johns Hopkins University Press, 1976, p 198.

8. Gamble JL, Ross GS, Tisdail FF: The metabolism of fixed base during fasting.J biol Chem57:633-695, 1923.

9. bridge EM, Iob LV: The mechanism of the ketogenic diet in epilepsy.bulletin of the Johns Hopkins Hospital48:373-389, 1931.

10. Lennox WG, Cobb S: Epilepsy from the standpoint of physiology and treatment.Medicine (baltimore)7:105-290, 1928.

11. McQuarrie I: Epilepsy in children: The relationship of water balance to the occurrence of seizures.Am J Dis Child38:451-467, 1929.

12. Wilder RM: The effect of ketonemia on the course of epilepsy.Mayo Clinic bulletin2:307, 1921.

13. Woodyatt RT: Objects and method of diet adjustment in diabetics.Arch Intern Med28:125-141, 1921.

14. Peterman MG: The ketogenic diet in the treatment of epilepsy: A preliminary report.Am J Dis Child28:28-33, 1924.

15. Peterman MG: The ketogenic diet in epilepsy.JAMA84:1979-1983, 1925.

16. Talbot Fb, Metcalf KM, Moriarty ME: Epilepsy, chemical investigation of rational treatment by production of ketosis.Am J Dis Child33:218-225, 1927.

17. McQuarrie I, Keith HM: Epilepsy in children: Relationships of variations in the degree of ketonuria to occurence of convulsions in epileptic children on ketogenic diets.Am J Dis Child34:1013-1029, 1927.

18. Freeman JM, Kelly MT, Freeman Jb:The Epilepsy Diet Treatment: An Introduction to the Ketogenic Diet,ed 2. New York, Demos, 1996.

19. Helmholz HF: Treatment of epilepsy in childhood: Five years experience with ketogenic diet.JAMA88:2028, 1927.

20. Kinsman SL, Vining EP, Quaskey SA, et al: Efficacy of the ketogenic diet for intractable seizure disorders: Review of 58 cases.Epilepsia33:1132-1136, 1992.

21. Livingston S:The Diagnosis and Treatment of Convulsive Disorders in Children.Springfield, Ill, Charles C Thomas, 1954.

22. Wilkins L: Epilepsy in childhood: III. Results with the ketogenic diet.J Pediatr10:341-357, 1937.

23. Ford F:The Epilepsies and Paroxysmal Disorders of the Nervous System. Springfield, Ill, Charles C Thomas, 1937, p 888.

24. Huttenlocher PR, Wilbourn AJ, Signore TM: Medium-chain triglycerides as a therapy for intractable childhood epilepsy.Neurology21:1097-1103, 1971.

25. Gordon N: Medium-chain triglycerides in a ketogenic diet.Dev Med Child Neurol19:535-544, 1977.

26. Sills MA, Forsythe WI, Haidukewych D, et al: The medium chain triglyceride diet and intractable epilepsy.Arch Dis Child61:1168-1172, 1986.

27. Trauner DA: Medium-chain triglyceride (MCT) diet in intractable seizure disorders.Neurology35:237-238, 1985.

28. Schwartz RH, Eaten J, bower ED, et al: Ketogenic diets in the treatment of epilepsy: Short-term clinical effects.Dev Med Child Neurol31:145-151, 1989.

29. Wheless T: The ketogenic diet: Fa(c)t or fiction.J Child Neurol10:419-423, 1995.

30. DeVivo DC: How to use other drugs (steroids) and the ketogenic diet, in Morselli FL, Pippenger CE, Penry JK (eds):Antiepileptic Drug Therapy in Pediatrics. New York, Raven Press, 1983, pp 283-292.

31. DeVivo DC, Trifiletti RR, Tacobson RI, et al: Defective glucose transport across the blood-brain barrier as a cause of persistent hypoglycorrhachia, seizures and developmental delay.N Engl J Med325:703-709, 1991.

32. Nordli DR, Koenigsberger D, Carroll J, et al: Successful treatment of infants with the ketogenic diet.Ann Neurol38:523A, 1995.

33. Freeman JM: A clinician's look at the developmental neurobiology of epilepsy, in Schwartzkroin PA (ed):brain Development and Epilepsy. New York, Oxford University Press, 1995, pp 9-33.

34. Abrahams J:An Introduction to the Ketogenic Diet: A Treatment for Pediatric Epilepsy(videotape). The Charlie Foundation, Santa Monica, Calif.

35. Freeman J, Vining EPG, Pillas DJ:Seizures and Epilepsy: A Guide for Parents, ed 2. baltimore, Md, Johns Hopkins University Press, 1997.

36. Walker MC, Sander JWAS: The impact of new antiepileptic drugs on the prognosis of epilepsy: Seizure freedom should be the ultimate goal.Neurology46:912-914, 1996.

37. Cahill GF: Starvation.Trans Am Clin ClimatolAssoc 94:1-21, 1982.

38. Chee C: Family perception of the ketogenic diet. Epilepsia 36:101A, 1996.

39. Nigro MA, Ventimiglia J, Selen D, et al: Seizure frequency, behavioral, and performance effects of the ketogenic diet.Ann Neurol38:549A-550A, 1995.

40. Vining EPG, Freeman JM, et al. for the Multi-center study of the efficacy of the ketogenic diet.Ann Neurol40:300A, 1996.

41. Swink T, Vining EPG,Kelly MC, et al: Efficacy of the classical ketogenic diet in children with refractory epilepsy: A prospective study (abstract).Epilepsia3731088, 1996.

42. Edmond J, Auestad N, Robbins RA, et al: Ketone body metabolism in the neonate: Development and the effect of diet.Federation Proc44:2359-2364, 1985.

43. Robinson AM, Williamson DH: Physiological roles of ketone bodies as substrates and signals in mammalian tissues.Physiol Rev60:143-185, 1980.

44. Williamson DH: Ketone body metabolism during development.Federation Proc44:2342-2346, 1985.

45. Williamson DH: Ketone body production and metabolism in the fetus and newborn, in Polin RA, Fox WW (eds):Fetal and Neonatal Physiology. Philadelphia, WE Saunders, 1992, pp 330-340.

46. Yeh Y, Sheehan PM: Preferential utilization of ketone bodies in the brain and lung of newborn rats.Federation Proc44:2352-2358, 1985.

47. Owen OE, Morgan AP Kepm HG, et al: brain metabolism during fasting.J Clin Invest46:1589-1595, 1967.

48. bougneres RP, Lemmel C, bier DM: Ketone body transport in the human neonate and infant.J Clin Invest77:42-48, 1986.

49. Salway TG: Ketone body utilization, inMetabolism at a Glance. Oxford, blackwell Science, 1994, pp 78-79.

50. Drahota Z, Hahn P, Kleinzeller A, et al: Acetoacetate formation by liver slices from adult and infant rats.biochem1 93:61-65, 1964.

51. Cremer TE, braun LD, Oldendorf WH: Changes during development in transport processes of the blood-brain barrier.biochim biophys Acta448:633-637, 1976.

52. Krans H, Schlenker S, Schwedesky D: Developmental changes of cerebral ketone body utilization in human infants.Hoppe-Seyler's Z Physiol Chem355:164-170, 1974.

53. Page AM, Krebs HA, Williamson DH: Activities of enzymes of ketone-body utilization in brain and other tissues of suckling rats.biochem J121:49-53, 1971.

54. Sokoloff L: Metabolism of ketone bodies by the brain.Ann Rev Med24:271-280, 1973.

55. Moore TJ, Lione AP, Sugden MC, et al: ß-hydroxybutyrate transport in rat brain: Developmental and dietary modulations.Am J Physiol230:619-630, 1976.

56. Persson b, Settergren G, Dahlquist G: Cerebral arterio-venous difference of acetoacetate and D-ß-hydroxybutyrate in children.Acta Paediat Scand61:273-278, 1972.

57. Ruderman NE, Ross PS, berger M, et al: Regulation of glucose and ketone-body metabolism in brain of anaesthetized rat.biochem J138:1-10, 1974.

58. DeVivo DC, Fujimoto K, Leckie MP, et al: Subcellular distribution of ketone body metabolizing enzymes in the rat brain.J Neurochem26:635-637, 1976.

59. Cremer JE, Teal HM: The activity of pyruvate dehydrogenase in rat brain during postnatal development.FEbS Lett39:17-20, 1974.

60. DeVivo DC, Leckie MP, Ferrendelli JS, et al: Chronic ketosis and cerebral metabolism.Ann Neurol3:331-337, 1978.

61. Hawkins RA, Williamson DH, Krebs HA: Ketone-body utilization by adult and suckling rat brain in vivo.biochem1122:13-18, 1971.

62. Ide T, Steinke J, Cahill G: Metabolic interactions of glucose, lactate and ß-hydroxybutyrate in rat brain slices.Am J Physiol217:784-791, 1969.

63. Young RS: Controversies in treatment of neonatal seizures.Pediatr Neurol9:331-332, 1993.

64. DeVivo DC, Fishman MA, Agrawal HC: Preferential labeling of brain cholesterol by {3-14C}D(-)-3-hydroxybutyrate.Lipids8:649-651,1973.

65. Lennox WG: Ketogenic diet in treatment of epilepsy.N Engl J Med199:74, 1928.

66. Withrow CD: The ketogenic diet, mechanisms of anticonvulsant action.Adv Neurol27:635-642, 1980.

67. Huttenlocher PR: Ketonemia and seizures: Metabolic and anticonvulsant effects of two ketogenic diets in childhood.Pediatr Res10:536-540, 1976.

68. Davidian NM, butler TC, Poole DT: The effect of ketosis induced by medium chain triglycerides on intracellular pH of mouse brain.Epilepsia19:369-378, 1978.

69. Al-Mudallal AS, LaManna JC, Lust DW, et al: Diet-induced ketosis does not cause cerebral acidosis.Epilepsia37:258-261, 1996.

70. Fay T: The therapeutic effect of dehydration of epileptic patients.Archives of Neurology and Psychiatry23:920-945, 1930.

71. Millichap JG, Jones JD: Mechanism of anticonvulsant action of ketogenic diet.Am J Dis Child107:593-694, 1964.

72. Appleton Db, DeVivo DC: An animal model for the ketogenic diet.Epilepsia15:211-227, 1974.

73. Dekaban AS: Plasma lipids in epileptic children treated with the high fat diet.Arch Neurol15:177-184, 1966.

74. Schwartz RM, boyes S, Aynsley-Green A: Metabolic effects of three ketogenic diets in the treatment of severe epilepsy.Dev Med Child Neurol31:152-160, 1989.

75. Uhlemann ER, Neims AH: Anticonvulsant properties of the ketogenic diet in mice,J Pharmacol Exp Ther180:231-238, 1972.

76. Janaki S, Rashid MK, Gulati MS, et al: A clinical, electroencephalographic correlation of seizures on the ketogenic diet.Indian J Med Res64:1057, 1976.

77. DeVivo DC, Malas KL, Leckie MP: Starvation and seizures.Arch Neurol32:755-760, 1975.

78. Vining EPG, Kwiterovich P, Hsieh S, et al: The effect of the ketogenic diet on plasma cholesterol.Epilepsia37:1078, 1996.

79. Herzberg GZ, Fivush bA,Kinsman SL, et al: Urolithiasis associated with the ketogenic diet.J Pediatr117:743-745, 1990

80. barborka CJ: Epilepsy in adults: Results of treatment by ketogenic diet in 100 cases.Arch Neurol Psychiatry23:904-914, 1930.

© Василий Ноговицын