La sindrome di Down.

Introduzione

Nel 1956 due ricercatori di nome rispettivamente Tjio e Levan dimostrarono che nella specie umana i cromosomi sono esattamente 46, suddivisi in 23 coppie, di cui 22 paia sono definiti autosomi cioè cromosomi somatici ed un paio vengono definiti eterocromosomi cioè i cromosomi sessuali XX o XY.
Attualmente le anomalie cromosomiche sono tra le cause meglio definite di malattie congenite.

Che cos'è la sindrome di Down?

La individuazione della sindrome di Down è dovuta ad un medico inglese, il dottor Langdon Down che nel 1866 descrisse questa malattia chiamandola mongolismo per la forma degli occhi degli individui affetti simile a quella delle popolazioni orientali.

La causa di questa patologia fu scoperta però molti anni più tardi, nel 1959, per merito di Lejeune che identificò - nelle cellule dei soggetti affetti - la presenza di un cromosoma in più nella coppia n. 21 che quindi innalza a 47 (dai normali 46) il numero complessivo dei cromosomi.
Per questo la malattia viene anche definita come trisomia 21 .

La frequenza

La frequenza complessiva delle anomalie cromosomiche alla nascita è di circa 6 neonati affetti ogni mille nati vivi.
Di questi 6 neonati, 4 avranno anomalie dei cromosomi somatici e 2 dei cromosomi sessuali.

La sindrome di Down è la forma più comune di ritardo mentale presente alla nascita e si verifica con una frequenza di 1 nuovo caso ogni 700 nati vivi (circa).
Attualmente in Italia - in media - nascono ogni giorno 2 bambini affetti dalla sindrome di Down e si stima in circa 40.000 il numero delle persone Down viventi nel nostro paese.
La frequenza della sindrome, costante in tutte le etnie, è elevata nonostante che il 78 % delle gravidanze con feti affetti si interrompa spontaneamente nel corso dei nove mesi.

Già trent'anni fa era noto che l'età della madre al momento del concepimento aveva un'influenza notevole sul rischio di avere un figlio Down.
Studi epidemiologici recenti eseguiti su nati vivi, nati morti, aborti spontanei e feti nel I e II trimestre di gravidanza confermano, in modo univoco, che l'incidenza della sindrome è strettamente dipendente dall'età materna avanzata [in genere si considera avanzata un'età materna superiore ai 35 anni al momento del concepimento].
In realtà, se si considera la totalità dei bambini Down nati, si scopre che la maggior parte di essi (tra il 70 % e l'80 %) è nato da madri con età inferiore ai 35 anni.
Questo dato, che apparentemente sembra paradossale, è dovuto al fatto che la stragrande maggioranza (90 - 95 %) dei bambini nascono da madri con età inferiore ai 35 anni al momento del parto.
Per tale motivo è sicuramente vero che le madri oltre i 35 anni sono più a rischio, rispetto alle altre, di generare un bambino Down ma è altrettanto vero che quelle sotto i 35 anni sono molto più numerose. Il risultato finale fa sì che la popolazione di bambini Down nati da madri sotto i 35 anni di età è , in assoluto, più numerosa.

Le varie forme di trisomia 21

• La trisomia libera
  La mutazione più frequente consiste in un errore di non disgiunzione dei due cromosomi 21 durante la gametogenesi materna o paterna e cioè durante il processo di formazione delle uova o degli spermatozoi [tale processo in linguaggio medico viene definito meiosi].
  Circa nell'85 - 90 % dei casi di trisomia 21 libera il cromosoma sovrannumerario è di origine materna.
  Come risultato di una non disgiunzione durante la meiosi, si forma un uovo che contiene 2 cromosomi n. 21. La fecondazione di questo uovo con uno spermatozoo normale darà origine ad uno zigote contenente 3 cromosomi n. 21 ed un numero totale di cromosomi pari a 47.
  E' interessante notare che come risultato collaterale di una alterata disgiunzione del cromosoma n. 21 si formano uova che mancano di questo cromosoma. Quando fecondate da uno spermatozoo normale si formeranno zigoti monosomici per il cromosoma 21. Individui simili non sono mai stati osservati alla nascita e pertanto si presume che uno zigote simile non possa sopravvivere.
  Di converso solo nel 10 - 15 % dei casi il cromosoma n. 21 in più è di origine paterna.
  La presenza di un cromosoma in più nella coppia 21 in tutte le cellule dell'individuo viene definita trisomia libera (od omogenea).
  Questa forma riguarda circa il 95 % degli individui affetti.

• La trisomia a mosaico
  In alcuni soggetti si constata invece la presenza di due popolazioni cellulari diverse: alcune hanno tre cromosomi nella coppia 21, altre hanno regolarmente due cromosomi.
  Questi soggetti presentano sintomi più sfumati rispetto agli altri e non hanno quasi mai malformazioni cardiache. Questa condizione è denominata trisomia a mosaico e si verifica circa nel 2 - 4 % dei casi.

• La trisomia da traslocazione
  Un'altra condizione che può portare alla sindrome di Down è dovuta allo scambio di un frammento di cromosoma tra i due cromosomi della coppia 21.
  In pratica una persona con queste caratteristiche sarà apparentemente normale, ma portatore di una traslocazione cromosomica bilanciata.
  Nel caso in cui avesse un figlio, potrebbe trasmettere un cromosoma 21 "difettoso", cioè con un pezzo in più.
  In questo caso si avrebbe una trisomia da traslocazione che riguarda circa il 2,5 % dei casi.

• Le forme rare di trisomia
  Ci sono infine delle variazioni molto rare come la duplicazione: vi sono normalmente 46 cromosomi ma un cromosoma della coppia 21 è un pò più lungo in quanto un pezzo dello stesso è ripetuto due volte.
  Questo evento si verifica in meno dell' 1% di tutti i casi di sindrome di Down.

La consulenza genetica ed il rischio di ricorrenza

Per la sindrome di Down non è attuabile una prevenzione primaria ma, attraverso la diagnosi prenatale, è possibile diagnosticare il cariotipo fetale nelle gravidanze ad alto rischio.
La consulenza genetica si basa sulla valutazione del rischio procreativo della singola coppia.
L'età materna avanzata al momento del concepimento costituisce certamente il principale fattore che predispone alla non disgiunzione del cromosoma 21 durante la meiosi; dopo i 35 anni di età della madre infatti il rischio di avere figli Down da trisomia 21 libera aumenta rapidamente.

Quando una coppia ha già avuto un figlio Down o una "gravidanza Down" il rischio di avere nuovamente un bambino Down dipende dal tipo di anomalia.
Per quanto riguarda la trisomia 21 libera , se una coppia ha già avuto un bambino affetto da tale anomalia avrà dei rischi diversi a seconda dell'età della madre: sopra i 35 anni il rischio rimane invariato, mentre al di sotto dei 35 anni di età il rischio è dell' 1 % in più rispetto alle altre coppie.
In pratica, per chi ha avuto un figlio Down da trisomia 21 libera, il rischio di una successiva gravidanza "Down" è relativamente basso.

Per una coppia che ha abbia avuto invece un precedente figlio Down da traslocazione è necessario sottoporre entrambi i genitori ad analisi cromosomica, perché potrebbero essere portatori sani.
Questo rischio, comunque, varia a seconda del tipo di traslocazione:

1) nella traslocazione de novo , cioè quando entrambi i genitori hanno un corredo cromosomico apparentemente normale, il rischio di avere un altro figlio Down è molto basso, tranne che per il tipo t(21;21), che dà un rischio del 2,6 %;

2) nella traslocazione familiare , cioè dove almeno uno dei due genitori risulti portatore sano, il rischio è molto maggiore:

• nella traslocazione t(14;21), che è la più comune (circa il 40 % dei casi), il rischio si differenzia a secondo se il "portatore" sia la madre (rischio di ricorrenza circa del 10 %) o il padre (rischio di ricorrenza circa del 2 %).

• nelle traslocazioni t(21;21), che però sono solo circa il 4 % del totale delle traslocazioni familiari, il rischio di avere un altro figlio Down è il 100 %.
  Perciò, se una coppia ha già avuto un figlio Down con traslocazione t(21;21), una successiva gravidanza darà sicuramente un altro figlio Down, indipendentemente che il portatore sia la madre o il padre.

Il quadro clinico e le caratteristiche somatiche

L'aspetto del soggetto con trisomia 21 è peculiare fin dalla nascita: malformazioni minori o tratti dismorfici si associano, con frequenze variabili, alle malformazioni maggiori.
Sono costanti il ritardo mentale e l'ipotonia. Inoltre, i soggetti affetti presentano un ritardo nella crescita, un parziale deficit immunologico soprattutto a carico del sistema timo-dipendente ed un rischio maggiore di ammalarsi di leucemia.

Faccia e testa : rima palpebrale obliqua, palato ogivale, ponte nasale piatto, anomalie dei denti, epicanto, macchie di Brushfield, alterazioni linguali, naso corto, brachicefalia, plica nucale.
Cuore : canale atrioventricolare e difetto interventricolare (30-40%).
Apparato gastrointestinale : stenosi-atresia duodenale (2,5%).
Mani : mani corte e tozze, brevità e clinodattilia del quinto dito, alterazioni dei dermatoglifi.
Piedi : ampio spazio tra il I ed il II dito, clinodattilia del quinto dito.
Articolazioni : iperlassità legamentosa.
Apparato scheletrico : displasia pelvica (70%).

L'aspettativa di vita delle persone Down è minore di quella del resto della popolazione anche se negli ultimi anni vi è stato un aumento dell'età media dei soggetti affetti. Per questo motivo si riscontrano con sempre maggiore frequenza patologie generalmente collegate alla vecchiaia come le disfunzioni tiroidee, le malattie autoimmunitarie ed il morbo di Alzheimer.

La diagnosi

La diagnosi clinica di sindrome di Down può essere posta sulla base dei tratti dismorfici, generalmente non tutti presenti contemporaneamente, ma che, nel loro insieme, caratterizzano il fenotipo Down.
E' importante sottolineare che i singoli segni morfologici non sono assolutamente patognomici cioè specifici: ciascuno di essi, preso singolarmente, può essere presente anche in soggetti normali.
Per questo motivo la trisomia 21 può essere definita con certezza, nelle varie fasi della vita, solo dall'analisi citogenetica e cioè attraverso lo studio dei cromosomi.

1. Prima della nascita la diagnosi si può effettuare attraverso:

   1. la villocentesi: nel I trimestre di gravidanza la diagnosi si effettua su colture di cellule derivate dai villi coriali;

   2. l'amniocentesi: nel II trimestre la coltura avviene su cellule provenienti dal liquido amniotico (amniociti);

   3. il tri-test: alcune sostanze presenti nel sangue materno (alfa-fetoproteina, estriolo non coniugato e beta-gonadotropina corionica) si modificano significativamente nel II trimestre di gravidanza se il feto è affetto da trisomia 21.
      La combinazione di questi valori (tri-test), dell'età materna e dell'epoca gestazionale consente di valutare in modo più personalizzato la probabilità di una patologia cromosomica fetale. Se il rischio attribuito è significativamente più elevato rispetto a quello atteso sulla base della sola età materna, può essere indicato eseguire l'esame del cariotipo fetale attraverso l'amniocentesi.
      E' importante sottolineare che il tri-test non è un esame diagnostico. Presenta infatti diversi falsi positivi e falsi negativi ma - se correttamente applicato - permetterebbe di individuare circa il 70 % delle gravidanze con feti Down;

   4. l'ecografia: anche l'ecografia a volte può rilevare anomalie del feto compatibili con la sindrome di Down, tali da consigliare un'ulteriore approfondimento diagnostico come l'amniocentesi. Le anomalie più frequenti sono ad esempio lo spessore della plica nucale, la ridotta lunghezza dell'omero e del femore, le malformazioni cardiache od intestinali.

2. Dopo la nascita la diagnosi si effettua su coltura di linfociti del sangue periferico.

La terapia

Allo stato attuale non esiste alcun trattamento farmacologico per la sindrome di Down.
La terapia riabilitativa è l'unica che permette di ottenere un discreto sviluppo armonico ed un buon inserimento scolastico, sociale e lavorativo.
Questo trattamento deve essere iniziato fin dai primi mesi di vita. I primi tre anni, infatti, sono molto significativi per quanto concerne la successiva organizzazione delle abilità cognitive e di socializzazione delle persone Down.
L'integrazione sociale in Italia non è così attiva come avviene in altri paesi, ma è incoraggiante notare come continuamente sorgano Centri specializzati che sostengono ed consigliano i genitori sul modo migliore di comportarsi con i bambini Down utilizzando anche l'apporto di logopedisti, psicologi infantili, neuropsicologi, cardiologi ed ortopedici.

Quattro pregiudizi sulla sindrome di Down

• Pregiudizio: i bambini con sindrome di Down nascono esclusivamente da donne oltre i 35 anni di età.
  La realtà: le donne oltre i 35 anni di età partoriscono solo circa il 20 % dei bambini Down mentre le donne sotto i 35 anni danno alla luce l'80% di bambini Down.

• Pregiudizio: i bambini con sindrome di Down sono sempre gravi disabili fisici e mentali.
  La realtà: c'è un'ampia variabilità nello sviluppo fisico, nelle capacità mentali e nel comportamento negli individui affetti dalla sindrome di Down.

• Pregiudizio: i bambini con sindrome di Down sono tutti uguali fisicamente.
  La realtà: gli individui con la sindrome di Down hanno alcune caratteristiche fisiche in comune ma rassomigliano anche alle loro rispettive famiglie per l'aspetto fisico ed il carattere molto più di quanto non si rassomiglino gli uni con gli altri.

• Pregiudizio: i bambini con sindrome di Down non vivono molto a lungo.
  La realtà: il 30-40% degli individui con sindrome di Down hanno difetti cardiaci ed anomalie congenite. Molti di questi difetti oggi possono essere corretti chirurgicamente. La maggioranza degli individui con sindrome di Down attualmente possono vivere una vita di lunghezza quasi nella norma.

Una citazione

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Ultimo aggiornamento: 23 dicembre 1998.

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