Hacia 1576 llegó a España, tal vez atraído por las posibilidades artísticas que ofrecía El Escorial; pero su originalidad chocó con los convencionalismos de la corte y se retiró a Toledo, donde encontró el ambiente idóneo para el desarrollo de su personalidad. Doménicos Theotocópulos viajó a Toledo con motivo del encargo del retablo mayor de la iglesia de Santo Domingo el Antiguo, que le proporcionó Diego de Castilla, deán del Cabildo de la Catedral de Toledo, a quien el pintor había conocido durante su estancia en Roma. La parte central del retablo, un lienzo de cuatro metros de alto que representa la Asunción de la Vírgen era la obra  de más envergadura realizada hasta entonces, que resolvió en una composición dinámica y monumental. Una larga serie de retablos se sucedieron en su etapa toledana, los más famosos El Expolio (1577-1579), para la Catedral de Toledo, y El entierro del conde de Orgaz (1586), para la iglesia de Santo Tomé. Estas dos poderosas obras combinan la atmósfera sobrecogedora de los grandes acontecimientos espirituales con una sensación de arrobo místico. EI Greco sustituyó la coloración cálida, aprendida de los venecianos, por una entonación fría de amarillos, rosas, azules y grises, distribuidos de manera muy suelta; fue abandonando la perfección dibujística en busca de una inmaterialización de las formas; ello le llevó a un desinterés progresivo por la anatomía: sus personajes se alargan, y distorsionan sus miembros en un movimiento ascendente cada vez más acentuado. Los recuerdos bizantinos de su patria de origen y el ambiente manierista que pervivía de cuando estuvo en Italia pudieron contribuir al alargamiento de sus figuras, pero esta tendencia verticalizante fue más bien el fruto de la búsqueda de espiritualización que encajaba perfectamente con su temperamento místico. En sus composiciones posteriores fue más lejos aún en la liberación de sus figuras de las ataduras terrenales, como se aprecia en La adoración de los pastores (Museo del Prado) (cuadro de la izquierda), pintada entre 1612 y 1614 para su tumba.

    Su presencia en Toledo está documentada en el año 1577. El motivo de su traslado a España se ha vinculado a su deseo de trabajar en la decoración de El Escorial, aunque otras fuentes hablan de los enemigos dejados en Italia por sus desdeñosos comentarios sobre el arte florentino en general, hasta el extremo de encontrarse, a su muerte, entre sus papeles un ejemplar de las Vidas de Vasari con anotaciones en los margenes de opiniones peyorativas para el quehacer artístico de Miguel Ángel. A finales del siglo XIX renació el interés por el arte de El Greco y, con el desarrollo del expresionismo en nuestra centuria, se le volvió a valorar como un precursor de la modernidad.

    La manera con la que El Greco emplea los colores -a menudo estridentes, con fuertes contrastes de azul, amarillo, verde chillón y rosa cárdeno-, los estilizados miembros y la tensión nerviosa que caracterizan sus figuras con forma de llama, nos descubre los ropajes que los envuelven como si tuviesen vida propia. Otras de sus características fundamentales es el tono exaltadamente enfervorizado, las composiciones movidísimas y el ritmo, que proyectan en su misteriosa iconografía un intenso sentimiento religioso.