Una de las condiciones para la vida es mantener la homostasis, es decir un balance, y una diferencia entre el medio interno y el medio externo. Para esto es muy importante poder regular todo el metabolismo energético. Para esto se cuentan con 3 tipos de regulación: alostérica, mod. Covalente, y [enzima].

La primera tiene la ventaja que es a corto plazo y sirve para que la célula se ajuste a las condiciones del momento. Los otros tipos de regulación son más para coordinar la regulación en todos los tejidos.

Cada ruta tiene su propio sistema de regulación, que se basa en gran medida en pro y retro alimentación positiva y negativa. También están involucradas las concentraciones de productos que indican el estado energético de la célula, y otros, que aparentemente no son intermediarios del sistema principal.

Aunque todos los sistemas se interrelacionan, y un efector de un ciclo puede ser producido por otro, aquí se va a explicar la regulación alostérica dividida según los cilcos de sustrato que afecten.

Ciclo de la glucosa

Este ciclo lo compone la glucólisis y la gluconeogénesis. Para el segundo, hacen falta 3 bypasses. En cada uno de los bypasses, tanto para las enzimas de la glucólisis como las de la gluconeogénesis, existe cierta regulación.

El primer paso glucolítico es catalizado por la hexokinasa. Esta enzima es inhibida por la glucosa 6p. Su mayor actividad es a bajas concentraciones de glucosa. La inhibición sirve para que cuando no se pueda seguir procesando la glucosa, ya no se gaste energía en fosforilarla.

En el hígado en vez de hexokinasa hay glucokinasa. Esta no es tan afin a la glucosa (Km más alto) , pero no es inhibida por G6P. Esto presenta un problema: hay que desactivarla y activar a la fosforilasa para la gluconeogénesis. Esto es parte de la cascada de la insulina.También la glucokinasa es inhibida por la fructosa 6 fosfato. Otra proteína, la proteína regulatoria de glucokinasa, atrapa fructosa 1 fosfato, por lo que disminuye [fru6p], haciendo la inhibición menos fuerte. Este sistema de regulación es importante ya que en la gluconeogénesis, si se acumula fru6p es porque la glu6p no está siendo utilizada con rapidez suficiente. Eso se puede deber a que ya no se puede guardar mas glucógeno, o que la fosforilasa está saturada o inhibida, por lo tanto, ese azúcar debe seguir a glucólisis (y parar la gluconeogénesis) para convertirse en AcCoA.

El segundo paso regulatorio es el catalizado por la fosfofructokinasa I en la glucólisis, y la fructsa 1,6 bisfosfatasa en la gluconeogénesis. Este es el sistema regulatorio más complejo en este ciclo. Esto se debe a que es el paso comprometedor y limitante. Se regula por niveles de energía y por la fructosa 2,6 bisfosfato. Entre los primeros, la PFKI es inhibida por ATP, citrato, y activada por AMP. La fru2,6bsp es un activador alostérico, que aumenta la afinadad por el sustrato y reduce la inhibición del ATP. También inhibe la fructosa 1,6 bisfosfatasa. La fru2,6bsp se forma por la PFKII, y se degrada por la fru2,6bspasa. Esta es la misma proteína, en estado desfosforilado y fosforilado, respectivamente. Esto depende de la presencia de insulina o glucagón.

El efecto de esta regulación, si independiente de insulina y glucagón, es que en exceso de energía, se favorece la gluconeogénesis. Agregado la insulina, permite que cuando no se pueda guardar mas glucógeno, siga el azucar oxidandose ,para poder guardarlo en forma de ácidos grasos.

El último bypass es sobre la reacción catalizada por la piruvato kinasa. Esta es activada por la fructosa 1,6 bisfosfato e inhibida por ATP. Además sufre regulación hormonal. En la gluconeogénesis, hay una serie de reacciones para sustituir este paso. La regulada es la que convierte al piruvato en oxaloacetato por la piruvato caroxilasa. Esta es favorecida con AcCoA.

Esta última reacción es anaplerótica, y sucede cuando hay mucho AcCoA acumulado. Esto indica que los intermediarios de Krebs no son suficientes. El nuevo oxaloacetato, si tiene posibilidades de seguir en Krebs, lo hará, pero si no, seguirá la ruta gluconeogénica. Este control se acompaña con el del PDH, que se inhibe cuando hay mucho AcCoA.

Glucógeno

Aunque es un ciclo aparte al de glucosa, está muy relacionado. Una gran parte del control de este ciclo se da hormonal, que fosforila y defosforila las proteínas encargadas de sintetizarlo y degradarlo.

Alostéricamente, la fosforilasa es inhibida por la glucosa. La glu6p inhibe la fosforilasa y activa la sintetasa. Todo esto en el hígado.

En los músculos el AMP aumenta la actividad de la fosforilasa. El calcio, por su parte, se une a la calmodulina, que es parte de la fosforilasa b cinasa. El calcio activa a esta cinasa que convierte a la fosforilasa b (inactiva) en la a (activa)

Ciclo de los ácidos grasos. Cuerpos cetónicos

Para la B-Oxidación es necesario transportar los ácidos grasos del exterior de la mitocondria hacia adentro. Esta reacción la cataliza la acil carnitina transferasa I y II. Esta enzima es inhibida alostéricamente por malonil-CoA, un precursor de la síntesis de ácidos grasos. La acetil CoA carboxilasa (productora de malonil CoA) también está sujeta a regulación alostérica. Esta es activada por la presencia de citrato. Esta es inhibida por acil-CoA.También tiene control hormonal.

Entonces, cuando hay muchos intermediarios de Krebs (mucha energía) se "escapa" citrato. Esto le indica a acetilCoA carboxilasa que no tiene que dejar a nadie más entrar a Krebs, y eleva [malonil-CoA]. Este inhibie a la transferasa, lo que evita que entren más ácidos grasos al interior de la mitocondria, desactivando la B-OX y activando la SAG.

Contrario, cuando no hay intermediarios de Krebs no hay citrato que "se escape" por lo que la carboxilasa no aumenta [malonil-CoA]. Esto le permite a la Acil CoA sintetaza trabajar, y aumentar [acil-CoA], lo que inhibe a la carboxilasa.

El "escape" de citrato se debe a que las enzimas de etc están muy ocupadas, y que no hay suficiente FAD o NAD+.

Los cuerpos cetónicos se forman cuando no hay manera de metabolizar un exceso de AcCoA. Si hay mucho de esto, entonces se favorece la reacción anaplerótica de piruvato a oxaloacetato, via piruvato carboxilasa. Si se favorece esta, se inhibe la catalizada por PDH, lo que debiera hacer que baje [Ac-CoA]. Sin embargo, si no hay glu, no hay piruvato, no hay como re abastecer al ciclo, y los ácidos grasos están entrando a la célula, produciendo mucho AcCoA.

Si hubiera suficientes intermediarios, entonces podría haber "escape" de citrato, y habría SAG. Pero, en este momento, como no hay citrato, entonces se favorece la B-OX... pero el AcCoA producido se queda estancado. Por lo que le da oportunidad a las enzimas cetogénicas de convertirlo en B hidroxilbutarato. Este es exportado de la célula, donde se revierten los pasos de su síntesis por las enzimas de B-OX., y se producen 2 acetil coa.

Hay que recordar que las enzimas de B-OX en estos tejidos están sin sustrato y la célula en general está falta de energía. Además, los cuerpos cetónicos no necesitan a la carnitina transferasa.

Ciclo de amino ácidos

Los amino ácidos se degradan cuando están en exceso o cuando el organismo está en inanición. La presencia excesiva de glutamato hace que mediante la N-acetilglutamato sintasa y un poco de AcCoA, se forme N-acetilglutamato. Esta es un activador alostérico de la carbomil fosfato sintetasa I. Esta enzima agrega un grupo nitroegeno y un fosfato a un bicarbonato. Su actividad permite que continúe la transaminación de amino ácidos, el primer paso para su oxidación.

La síntesis de amino ácidos, por su parte, también está sujeta a regulación alostérica. Sin embargo, como cada ruta para cada amino ácido puede ser diferente, resulta que son muchas las enzimas reguladas. Como principio general, se regula en base a retroalimentación negativa. Además, es necesario controlar la proporción de biosíntesis de cada amino ácido. Esto se logra con productos intermedios de una ruta inhibiendo la síntesis de algún otro amino ácido. En fin... esto ya no es energético.

Ciclo de Krebs

Este ciclo es central para todas las rutas anteriores, ya que aquí van a dar sus productos, o de aquí salen los precursores. Este ciclo tiene 3 reacciones exotérmicas reguladas. Estas son las catalizadas por citrato sintasa, isoscitrato deshidrogenasa y alpha ketoglutarato deshidrogenasa.

Las dos deshidrogenas pueden ser inhibidas por exceso de NADH/NAD, por simple acción de masa.

La citrato sintasa es inhibida por NADH, succinil CoA, citrato (por accion de masa) y ATP. Es activada por ADP

La isocitrato deshidrogenasa es inhibida por ATP, y activada por Ca y ADP

la alpha ketoglutarato deshidrogenasa es inhibida por succinil CoA, NADH;y activada por Ca.

Entonces, en condiciones de saturación de la cadena de transporte de electrones, hay acumulación en Krebs de AcCoA (A sintesis de ácidos grasos), citrato e isocitrato (también SAG), alphaketoglutarato (sintesis de amino ácidos)

El citrato, por su parte, también está involucrado en la gluconeogénesis.

En condiciones de falta de energía, se acelera Kresb, siempre dado que pueda continuar NADH y FADH2 en cadena de transporte

Cadena de transporte

se regula por acción de masa y disponibilidad de sustrato