La insulina está formada por dos cadenas de polipéptidos conectadas por dos puentes disulfuro. En total, contiene 51 amino ácidos. Se sintentiza en las céluls B de los islotes de Langerhams en el páncreas. Aquí, se produce proinsulina, que luego se convierte a insulina por proteólisis. La insulina se secreta cuando hay altas concentraciones de glucosa, según lo que detecten las células B. La concentración de insulina en personas saludables en ayuna es de 0.4 a 0.8 ng/mL. Además de la insulina, se secreta un péptido C, el cual tiene los mismos efectos que la insulina, pero no es tan eficiente.

La secreción de insulina también está estimulada por la colecistokininina. También es afectada la secreción por la presencia de amino ácidos y lípidos, sobre todo si estos entran por tracto GI.

Las catecolaminas inhiben su síntesis, así como algunas prostaglandinas. Su síntesis es estimulada indirectamente por opioides (endorfinas)

La insulina se secreta hacia la vena porta, por lo que sus efectos más inmediatos son sobre el hígado. Es aquí donde tiene mayores efectos, pero también afecta a la mayoría de otros tejidos.

La insulina es recibida en su célula blanco por receptores tirosin kinasa. Estos están compuestos por un dímero. Al unirse la insulina a cualquiera de las dos unidades, la activa. Estas unidades tienen una porción citplasmática que cuando se activa fosforila a los residuos de tirosina. Al activarse, una unidad fosforila a la otra, ampliando el efecto.

Como logra la insulina todos sus efectos todavía no está muy claro. Se sabe que la tirosina kinasa activada empieza a fosforilar a varias proteínas. Entre ellas fosforila a IRS-1. A IRS-1 se pueden unir proteínas que tengan el dominio SH2. Entre quienes se pueden unir a IRS-1 están Grb2 y la fosfatidilinositol 3 kinasa. La Grb2 activa un mecanismo que termina en la síntesis proteíca, activando las kinasas MEK y MAPK. El fosfatidilinositol trisfosfato puede generar otro mensajero, el calcio. También puede activar a la proteín kinasa B, indirectamente. Esta a su vez, fosforlila a varias proteínas, que a su vez, fosforilan o desfosforilan otras.

De alguna manera no muy clara, la insulina activa la fosfodiesterasa dependiente de insullina, que degrada el AMPc, desactivando la proteina kinasa A, por lo tanto, evitando la fosforilación de los sutratos de PKA.

Efectos en metabolismo de carbohidratos

El primer efecto de la insulina es que estimula, a través de fosforilación de las proteínas encargadas del transporte vesicular (por medio de PKA) la aparición de receptores GLUT en las células, principalmente GLUT4 y GLUT 2.

En el hígado, la mayor presencia de GLUT2 permite que entre más glucosa. A su vez, esta es fosforilada por la glucokinasa, que es menos saturable que la hexokinasa. Es posible que la actividad de esta aumente con la insulina. Esto le permite al hígado tomar una gran cantidad de glucosa.

Como consecuencia, los niveles de GLU6P aumentan y pueden irse a la ruta glucolísis o glucogenogénes.

Para la glucogenogénesis:

Entre los efectos de la fosfodiesterasa activada está la inactivación de PKA, por lo que la glucogeno sintasa ya no se puede fosforilar, y se desfosforila. (se activa) La insulina también activa una protein fosfatasa 1 que ayuda a esta reacción. Esta protein fosfatasa 1 (fosfoproteín fosfatasa) está unida al glucógeno, y es fosforilada de alguna manera por la insulina (probablemente mediante PKB) activándola.

La fosforilasa, por su parte, es defosforilada también y por lo tanto, desactivada.

En resumen, se activa la sintasa por defosforilación, y se desactiva por el mismo mecanismo la fosforilasa. Esto permite que se forme glucógeno.

Para glucólisis:

El siguiente paso regulatorio es el de la PFK. Aquí hay un juego interesante entre modificaciones covalentes, alostéricas por influencia hormonal. La PFK1 es estimulada por fru2,6bsp, mientras que esta misma inhibe a la fru1,6bspasa. En presencia de insulina, se desea desactivar la ruta gluconeogénica. Entonces, hay que mantener altas las concentraciones de fru2,6bsp. Esto se logra controlando la PFKII. Esta es PFK y fru2,6bspasa en el mismo lugar. La insulina promueve la remoción del fosfato, manteniendo activa a PFKII.

El resumen de esto es que cuando hay insulina, se favorece la glucólisis y glucogenogénesis, inhibiendo a las rutas contrarias. Si hay glucólisis o glucogenogénesis depende de las saturaciones e inhibiciones alostéricas respectivas de cada ruta. Si hay mucho ATP, se inhibe PFKI, por lo que aumenta G6P que activa a la glucógeno sintasa.

Del otro lado de la glucólisis, la piruvato cinasa es desfosforilada, aumentando su actividad.

Cuando hay mucha insulina, el efecto alostérico del ATP sobre PFKI se vuelve insignificanteo, por lo que la insulina puede terminar inhibiendo a la glucogenogénesis. Para esto se necesita una mucho mayor concentración de la necesaria para inhibir a la gluconeogénesis.

La gluconeogénesis también es inhibida por una baja sanguínea de amino ácidos, que son tomados por otros tejidos.

Todo esto es en el hígado. En el músculo, la via gluconeogénesis no existe, por lo que toda esta regulación no es tan importante. De todas formas, se favorece la toma de glucosa (GLUT-4) y la formación de glucógeno.

En tejido adiposo, sucede lo mismo. Se toma mas glucosa, que se metaboliza por glucólisis (no hay glucogenogenesis ni gluconeogénesis). Una parte se convierte en glicerol 3 fosfato.

En este momento vale la pena mencionar a la PDH. Esta es activa fosforildada. La insulina, a través del calcio (calmodulina-PDH fosfatasa)

Metabolismo de los amino ácidos

La insulina aumenta el transporte de los amino ácidos hacia el interior de los músculos, estimula la síntesis proteíca e inhibe el catabolismo. Inhibe una proteasa unida a las fibras musculares. El resultado es menos amino acido en sangre para uso catabolico. Mayor metabolismo en las células que lo usan.

La insulina también estimula la expresión genética. Es más, parte de su cascada de activación es compartida con factores de crecimiento. Entre las proteínas cuya síntesis aumenta están los transportadores GLUT y las enzimas relacionadas con la glucólisis.

Metabolismo de los lípidos

En presencia de insulina, se estimula la síntesis de ácidos grasos.

Esto se causa por una mayor cantidad de AcCoA derivada del metabolismo del azúcar. Esto estimula el escape de citrato, que a su vez estimula a la acetil CoA carboxilasa. Como no hay presencia de ácidos grasos, entonces nadie inhibe a la carboxilasa. Además, el exceso de glucosa a hecho una gran cantidad de NADP disponible (pentosas fosfatadas).

La insulina tiene efectos sobre la carboxilasa. Desactiva la acetlil coa carboxilasa kinasa, por lo que se defosforila la carboxilasa, activándola.

Los ácidos grasos sintetizados son llevados afuera del hígado en VLDL, cuya síntesis también promueve la insulina.

También se activa la lipoproteín lipasa (tambien aumenta su sintesis) , que provoca que los adipocitos tomen los TAG. (los degradan y luego los toman) . También inhibe la lipasa intracelular sensible a hormona, lo que da sus efectos antilipolíticos. Esta acción se da con una concentración de insulina menor a la necesaria para aumentar transprote de glucosa.

En el interior de los adipocitos se promueve la sítesis de TAG, usando glicerol 3 fosfato del azúcar que la insulina les permite tomar.

Otro efecto de la insulina es ser anticetogénico. La insulina disminuye la capacidad del hígado en oxidar ácidos grasos. Esto lo hace teniendo efectos sobre la disponibilidad de la carnitina. Al disminuir su concentración, los ácidos grasos ya no pueden entrar. Además, el malonil CoA es inhibidor de la carnitina transferasa, por lo que no se permite el paso de ácidos grasos al interior de la mitocondria.

Además, en los músculos, la insulina estimula el uso de cetoácidos. Como estos entran fácilmente a la mitocondria, su uso es muy fácil.

Adios insulina

La insulina no se queda mucho tiempo en su receptor. Tiene una vida media de 6 a 10 minutos. El 40 a 60% de la insulina es atrapada y degradada en el hígado en la primera pasada. Los receptores son tomados por endocitosis. Se salvan los receptores y se degrada la insulina.