George se interesó por la música desde temprana edad. Su madre le compró la primera guitarra cuando él tenía sólo 13 años y creó un grupo llamado "The Rebels" con su hermano Peter y su mejor amigo Arthur Kelly. Cuando George dejó el institutom entró al Youth Employment Center para mandar solicitudes de empleo. Consiguió trabajar como practicante de electricista. Su música, sin embargo, le interesaba mucho más. Pese a que fue a una audición, no logró entrar a "Rory Storm & The Hurricanes" (quienes en ese entonces se llamaban "Alan Caldwell's Texans"). A pesar de esto, George logró incorporarse a "Les Stewart Quartet".

Durante esta época George se hizo amigo de Paul McCartney con quien compartía el bus de recorrido No. 86 hacia el Liverpool Institute. Paul era miembro de un grupo llamdo "The Quarry Men" e invitó a George a algunas juntas. A comienzos de 1959, The Quarry Men casi ni existían. Cuando Ken Brown, un amigo que tocaba en Les Stewart Quartet, tuvo una discusión con Stewart, George se fue con él y le sugirió que contactara a Paul y John para integrarse a su grupo. En agosto de ese año, The Quarry Men tenían una nueva formación con John, Paul, George y Ken. Otra disputa en octubre de ese año terminó co Ken fuera del grupo.

En 1960 el grupo tenía nuevo nombre y baterista...Los Beatles y Pete Best. Los Beatles se fueron a Alemania en agosto para rabajar en el Indra Club. Los Beatles aparecieron en un club rival llamado Top Ten Club y el dueño del Indra Club se enfureció. Reveló que George sólo tenía 17 años y no tenía autorización para trabajr. George debió volver a Inglaterra.

Durante los siguientes años de éxito de los Beatles,el principal foco de atención siempre fue John y Paul, especialmente debido a que ellos eran quienes componían las canciones del grupo. George se sintió frustrado ya que se dio cuenta de que su trabajo no había sido considerado con seriedad por los otros. Sin embargo, al poco tiempo demostró que era un compositor mu tlentoso también. Algunos de sus temas fueron: "I Need You" y "You Like Me Too Much", aparecidos en Help!; "Think For Yourself" y "If I Needed Someone" en Rubber Soul y "Taxman", "Love You Too" y "I Want To Tell You" en Revolver.

Con este último disco, George ya se había consolidado como compositor. Había conocido a la modelo Pattie Boyd con quien se casó el 21 de enero de 1966. Los dos años siguientes serían muy importantes para su vida. Aparte de haber contraido matrimonio, desarrolló una amistad con el guitarrista Eric Clapton y conoció a dos hombre que cambiarían la dirección de su vida. El primero fue Ravi Shankar y el otro Maharishi Mahesh Yogi. Los dos "hombres del este" tendrían una influencia fundamental en su vida musical y espiritual. FDe Shankar, George desarrolló su amor por la música india y aprendió a tocar la sítara. Maharishi Mahesh Yogi le enseñó meditación trascendental lo que lo benefició mucho y recibó influencias de la filosofía indú. Viajó a Bombay en enero de 1968 para grabar algunas canciones de su álbum "Wonderwall" con músicos indios.

Para ese entonces, George ya no era nada de tímido y no estaba dispuesto a ocupar el asiento de atrás en las actividades de los Beatles. Sus trabajos para los Beatles incluyeron: "Within You, Without You" en Sgt. Pepper's; "Blue Jay Way" en Magical Mystery Tour; "While My Guitar Gently Weeps", "Piggies", "Long, Long, Long", y "Savoy Truffle" en el Album Blanco; "Only A Northern Song" en Yellow Submarine; y "Something" y "Here Comes The Sun" en Abbey Road.

Debido a una disputa con Paul abandonó el estudio de la película "Let It Be" en enero de 1969. Cuando George volvió, estaba decidido a no aparecer nunca más en un escenario con los Beatles. Paul lo convenció para que apareciera en el último recital dado por el grupo en el techo del edificio de Apple. Pronto los Beatles se disolvieron y George un álbum triple en solitario llamado "All Things Must Past".

George apareció en el "Concierto por Bangladesh" en agosto de 1971 en el Madison Square Garden. Estuvo rodeado por estrellas como Ringo Starr, Bob Dylan, Eric Clapton, Billy Preston, Badfinger y Ravi Shankar. En 1974, dio un total de 50 concierto en Norteamérica. Todo esto se vio empañado debido a porblemas con su esposa, quien tuvo un affair amoroso con el mejor amigo de George, Eric Clapton. Se divorciaron el 9 de junio de 1977.

Para este entonces, George ya estaba enamorado de Olivia Arias con quien vivía en su mansión,Friar Park en Henley. El 1 de agosto de 1978 nació su hijo Dhani, por lo que se caaron un mes más tarde. Durante la década de los '80, George apareció en el esenario y en programas de televisión y formó parte de "The Traveling Wilburys". En la banda estaban Bob Dylan, Jeff Lynne, Tom Petty, Roy Orbison y George. Su ábum debut apareció en 1988 teniendo un éxito inmediato.