Marcadores Tumorais são substâncias que podem ser encontradas em quantidades acima do normal no sangue, urina ou tecidos do corpo de alguns pacientes com certos tipos de câncer. Um marcador tumoral pode ser produzido pelo próprio tumor ou pelo corpo, em resposta à presença do câncer.
Testes para marcadores tumorais podem ser realizados junto com outros testes ou raios-x para detectar e diagnosticar alguns tipos de câncer. Testes de marcadores tumorais não são usados sozinhos porque a maioria dos marcadores podem ser achados em níveis elevados em pacientes que têm condição não cancerosa e porque nenhum marcador tumoral é específico para um tipo particular de câncer. Também, nem todos pacientes de câncer têm um nível de marcador tumoral elevado; isto é especialmente verdadeiro nos primeiros estágios do câncer, quando níveis de marcadores tumorais estão freqüentemente na faixa normal. Embora o uso de marcadores tumorais para diagnosticar o câncer ainda esteja limitado, pesquisadores estão procurando por marcadores que sejam específicos para um determinado tipo de câncer e que possa ser usado para detectar a presença do câncer antes que os sintomas apareçam.
Médicos podem usar as mudanças nos níveis do marcador tumoral para seguir o curso da doença, para medir o efeito do tratamento e para verificar a reincidência. Em alguns casos, o nível do marcador tumoral reflete a extensão da doença (estágio) ou indica o quão rápido a doença parece progredir (prognóstico).

 

1. Triagem em casos específicos, como em grupos de alto risco, associado a exames complementares;
2. Diagnóstico diferencial;
3. Avaliação de prognóstico;
4. Monitoração de tratamento:
• avaliação da resposta terapêutica
• detecção precoce de recidiva.

Marcadores tumorais são substâncias biológicas produzidas pelo tumor ou liberadas pelo hospedeiro, que podem ser quantificadas através de exames de um líquido biológico tais como plasma, ascite, líquor, etc. O verdadeiro nível do marcador representa um equilíbrio entre sua produção e clareamento. Alguns tumores são produtores eficientes de marcadores, enquanto outros não o são. A sensibilidade de um teste será aqui definida como a porcentagem de pacientes com uma determinada doença que têm níveis elevados de marcadores, enquanto a especificidade será o percentual de pacientes sem doença que têm níveis normais do marcador. A maioria das técnicas diagnósticas não-invasivas utilizadas para detecção de câncer apresenta uma sensibilidade mínima de detecção da ordem de 10⁸ - 10⁹ células e, usualmente, não informam sobre a viabilidade das células presentes na massa tumoral. Esta limitação tem estimulado a pesquisa de métodos mais específicos e sensíveis o suficiente para detecção de câncer em fase inicial, preferentemente com populações celulares inferiores a 10⁶ células. O marcador tumoral ideal deveria ser específico para um determinado tipo de tumor e sensível o bastante para detectar volumes tumorais antes da disseminação neoplásica (ou seja, de utilidade para triagem e diagnóstico precoce); e ainda ser produzido apenas pelo tumor e secretado em quantidades mensuráveis nos fluidos corpóreos; além de ser detectado apenas na presença de câncer e seu nível deveria refletir o volume tumoral e/ou taxa de crescimento do tumor, resposta ao tratamento e progressão da doença. Talvez a aplicação mais útil do marcador seja o monitoramento da terapia, de tal forma que níveis crescentes indicassem pobres resposta e níveis decrescentes indicassem resposta favorável ao tratamento. As elevações séricas de um determinado marcador podem, mas usualmente não o fazem, diagnosticar malignidade, especialmente porque, com freqüência, condições não malignas podem também produzir elevações deste marcador. Em situações nas quais a incidência de câncer é elevada em determinadas populações, triagem com uso de marcador tumoral pode ser possível. Um exemplo é o uso de alfa-fetoproteína (AFP) para triagem do carcinoma hepatocelular na China, Alasca e Japão. Poucos marcadores são específicos para um único tumor (marcador-tumor-específico); a maioria é encontrada em diferentes tumores do mesmo tipo de tecido (marcador tumor-associado). Eles estão presentes em maiores quantidades em tecido canceroso ou no sangue de pacientes portadores de câncer comparativamente a tecidos de tumores benignos ou sangue de indivíduos normais. Poucos marcadores são específicos para o órgão onde o tumor se desenvolve. Uma das possíveis exceções era o antígeno prostático-específico (PSA), que se acreditava produzido exclusivamente pelo tecido prostático e que hoje sabe-se ser produzido, em pequenas quantidades, por outros tecidos como mama e ovário. Infelizmente, o marcador tumoral ideal ainda não existe, embora muitos marcadores úteis, mas imperfeitos, estejam disponíveis. Esta revisão dará ênfase ao uso clínico de alguns marcadores tumorais disponíveis comercialmente, assim como a alguns outros ainda em fase de investigação. Serão discutidos os aspectos biológicos de cada marcador, assim como seu papel no que diz respeito a triagem (se aplicável), diagnóstico e monitoramento de terapia, além de sua correlação com o estágio e prognóstico do tumor.

Marcadores produzidos por câncer incluem enzimas e isoenzimas, hormônios, antígenos oncofetais, glicoproteínas, moléculas do sistema imunológico, produtos de oncogenes e transformações genéticas. As enzimas constituem um dos primeiros grupos de marcadores tumorais identificados. Suas atividades elevadas foram utilizadas para indicar a presença de câncer. Os hormônios têm sido usados para detecção e monitoramento do câncer, especialmente após a introdução de métodos específicos de rádio-imuno-ensaio para um hormônio em particular que tenha muito pouca reação cruzada com hormônio semelhante, como ocorre com a gonadotrofina coriônica humana, fração Beta (ß-hCG). Antígenos oncofetais, tais como AFP e CEA, foram descobertos utilizando-se anti-soros convencionais produzidos contra fluidos de animais portadores de câncer ou extratos de tecidos cancerosos. Após imunoabsorção com extratos de tecidos normais, os anti-soros resultantes foram testados para especificidade tumoral. O desenvolvimento das técnicas de anticorpo monoclonal permitiram medidas de antígenos tumorais mais sensíveis e específicas. Novos antígenos foram descobertos pelo desenvolvimento de anticorpos monoclonais contra preparados de células tumorais. Foi assim que antígenos como CA 125, CA 15-3 e CA 19-9 foram identificados. Muitos destes marcadores de superfície celular são glicoproteínas ou mucinas. Eles parecem ter melhor sensibilidade e especificidade que os antígenos oncofetais. Finalmente, os marcadores genéticos têm demonstrado enorme potencial diagnóstico, especialmente com o advento da técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR). Dois tipos de marcadores - mutações de oncogenes e genes supressores e produtos dos oncogenes -se provaram clinicamente úteis, além de sua aplicação como marcadores tumorais. As áreas de aplicação incluem estabelecimento de fator de risco para desenvolvimento de câncer em cromossomas. Os marcadores genéticos podem elucidar a progressão normal para benigno, de benigno para doença primária e de doença primária para estágios metastáticos.

Com raras exceções, um aumento do nível de uma enzima ou isoenzima não é específico ou sensível o bastante para ser usado na identificação do tipo de câncer ou órgão específico comprometido. Uma exceção é o PSA, expresso em quantidades significativas apenas por tecido prostático normal, benigno, hiperplásico e canceroso. Até a aplicação do PSA como marcador para tumor de próstata, enzimas e isoenzimas tumorais haviam perdido grande parte de sua popularidade para uso como marcadores tumorais (aplicabilidade esta que antecedeu a descoberta dos antígenos ancofetais e o advento dos anticorpos monoclonais). As anormalidades de enzimas como marcador tumoral são a expressão da forma fetal da enzima (isoenzima) ou a produção ectópica de enzimas. As enzimas estão presentes em concentrações muito maiores no interior das células do que fora delas. Elas são liberadas na circulação sistêmica como resultado da necrose tumoral ou da mudança da permeabilidade da membrana das células tumorais . Os níveis das enzimas podem também estar elevados no bloqueio dos ductos biliares ou pancreáticos, assim como na vigência de insuficiência renal. À época da liberação das enzimas na circulação sistêmica, o processo de metastatização dos tumores já poderá ter ocorrido. A maioria das enzimas não é única para um órgão específico. Consequentemente, enzimas são mais adequadas como marcadores tumorais não específicos. Níveis elevados podem indicar a presença de malignidade. Isoenzimas e enzimas podem fornecer especificidade adicional para determinado órgão. Tradicionalmente, as enzimas são medidas através de suas atividades.

Dehidrogenase Lática (LDH) é uma proteína encontrada por todo o corpo. Como resultado, quase todos tipos de câncer como também muitas outras doenças podem elevar os níveis de LDH. Por isso esse marcador não pode ser usado para descobrir o câncer (procurar câncer em pessoas sem sintomas) ou para diagnosticar um tipo particular de câncer. Entretanto, pode ser usado para monitorar o curso do câncer de um paciente: Altos níveis de LDH persistentes ou recorrentes depois do tratamento normalmente indicam que a doença ainda está presente ou houve recidiva.

DHL é uma enzima do mapa glicolítico amplamente distribuída, liberada após lesão celular. Sua elevação em neoplasias é bastante inespecífica e tem sido observada numa variedade de neoplasias, como leucemias, linfomas não Hodgkin. Câncer de fígado, testículo, mama, estômago, cólon, pulmão e neuroblastoma. O nível sérico da enzima se correlaciona com a massa tumoral e é útil como indicador prognóstico para progressão da doença. Seu valor no monitoramento da terapia é bastante limitado. As isoenzimas fornecem especificidade apenas marginal para comprometimento de órgãos. Por exemplo, a elevação da isoenzima DHL - 5 está associada com metástases hepáticas; a elevação de DHL - 5 no líquor pode ser uma indicação precoce de metástases no sistema nervoso central.

Enolase Neuro-Específica - NSE

Enolase Neuro-Específica (NSE) tem sido detectada em pacientes com neuroblastoma, câncer de pulmão tipo microcelular, câncer medular de tiróide, tumores carcinóides, tumores endócrinos pancreáticos e melanoma.
Contudo, estudos do NSE como marcador tumoral tem se concentrado primariamente em pacientes com neuroblastoma e câncer de pulmão tipo microcelular. A medição do nível do NSE em pacientes com essas duas doenças podem prover informações sobre a extensão da doença e o prognóstico do paciente, bem como a resposta do paciente ao tratamento.

NSE é uma enzima glicolítica encontrada em tecido neuronal e nas células do sistema neuroendócrino. É encontrada em tumores de origem neuroendócrina, incluindo câncer de pulmão de pequenas células, neuroblastoma, feocromocitoma, melanoma, carcinoma medular da tireóide, tumor carcinóide e tumores do pâncreas endócrino. A sensibilidade da NSE em câncer de pulmão de pequenas células é de 80%. A especificidade é de pelo menos 80% a 90%. Seu valor para detecção de recidiva não está comprovado. NSE parece útil no monitoramento de quimioterapia. Seu uso em imuno-histoquímica pode auxiliar no diagnóstico diferencial entre carcinoma de pulmão de pequenas células e outros tipos histológico de câncer. Entre crianças com neuroblastoma avançado, níveis séricos elevados de NSE têm sido relatados em mais de 90% dos casos. Níveis mais elevados estão associados com prognóstico reservado. Os níveis parecem se correlacionar com o estágio da doença e são de utilidade prognóstica.

Fosfatase Ácido Prostática - PAP

A proteína chamada Fosfatase Ácido Prostática (PAP) foi inicialmente descoberta na próstata, mas foi achada mais tarde numa variedade de tecidos. Contudo, a PAP está presente apenas em pequenas quantidades no sangue. Os níveis de PAP no sangue são elevados em alguns pacientes com câncer de próstata, a maioria dos quais têm a doença avançada; sendo elevada apenas algumas vezes em pacientes no estágio inicial da doença. Níveis elevados de PAP também estão associados com outros tipos de câncer, incluindo mieloma múltiplo, sarcoma osteogênico (osso), e câncers que tenham se espalhado para o osso.

Embora a PAP seja produzida primariamente pela próstata, ela é também encontrada em eritrócitos, plaquetas, leucócitos, medula óssea, osso, fígado, baço, rim e intestino. Esta enzima foi inicialmente utilizada como marcador tumoral por Gutman e colaboradores, em l938. Tem sido utilizada no estadiamento do câncer de próstata, correlacionando-se com o prognóstico, e no monitoramento do tratamento. Níveis séricos elevados podem ser também observados na hipertrofia prostática benigna (HPB), osteoporose, hiperparatiroidismo, além de outras condições malignas como osteossarcoma, mieloma múltiplo e metástases ósseas de outros tumores. Atualmente o uso clínico da PAP vem sendo substituído pela aplicação do PSA.. Embora a PAP não seja sensível o bastante para triagem ou detecção precoce do câncer, ela é ainda útil para o estadiamento do câncer de próstata, porque um nível elevado de PAP está geralmente associado com doença metastática (80% - 90%).

É menos provável que PAP esteja elevada em HPB que PSA. Atualmente, o método de escolha para PAP é a medida de sua atividade enzimática.

Fosfatase Alcalina (ALP)

A fosfatase alcalina sérica de indivíduos adultos normais provém do fígado ou trato biliar. Níveis elevados são observados no câncer hepático primário ou metastático. O nível sérico de fosfatase alcalina pode ser útil na avaliação de câncer metastático comprometendo ossos ou fígado. As maiores elevações são observadas em pacientes com lesões osteoblásticas tais como as que ocorrem no câncer de próstata metastático em ossos. Elevações mínimas são vistas em pacientes com lesões osteolíticas conseqüentes a câncer de mama metastático. Em casos de metástases hepáticas, o nível sérico de fosfatase alcalina se correlaciona com a extensão do comprometimento hepático melhor que qualquer outro determinante da função hepática. Para se diferenciar a origem dos níveis elevados de fosfatase alcalina podem ser úteis as dosagens de outras enzimas hepáticas como 5 - nucleotidase ou gama-glutamiltransferase. Determinação das isoenzimas da fosfatase alcalina pode fornecer especificidade adicional. Outras neoplasias como leucemias, sarcomas e linfomas com infiltração hepática podem também gerar elevações dos níveis séricos de fosfatase alcalina.

Fosfatase Alcalina Placentária (PLAP)

Sintetizada pelo trofoblasto e está elevada no soro de mulheres grávidas. PLAP foi inicialmente identificada por Fishman e colaboradores, em 1968, e reconhecida como um dos primeiros marcadores oncofetais, juntamente com AFP e CEA. Está elevada numa variedade de neoplasias incluindo câncer de ovário, pulmão, gastrointestinal, seminoma, neoplasia trofoblastica e doença de Hodgkin. PLAP tem se mostrado elevada em quase todos os pacientes com seminoma e os seu níveis correlacionam-se com resposta ao tratamento e intervalo livre de doença. A PLAP também tem sido importante para predizer o curso do câncer de ovário, podendo ter maior especificidade que o CA 125. Estudos sobre sua aplicação clínica precisam ser melhor definidos.

Os hormônios têm sido reconhecidos como marcadores tumorais por mais de meio século. Com o advento de imunoensaios e do uso de anticorpos monoclonais, a medida dos hormônios é agora acurada e precisa. A produção de hormônios no paciente oncológico envolve duas vias. Primeiro, pode haver uma produção excessiva de um hormônio pelo tecido endócrino que normalmente o produz. Segundo, o hormônio pode ser produzido em um sítio distante, por um tecido não endócrino que, não o produz (síndrome ectópica). A produção de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) pela hipófise e por carcinoma de pequenas células do pulmão exemplifica estas duas vias. Consequentemente, elevação do nível de um determinado hormônio não é base para diagnostico de um tumor específico. Apudoma é um grupo de tumores embriologicamente relacionados de órgãos endócrinos. Células APUD têm propriedades dos tecidos neural e endócrino, que sintetizam uma série de hormônios polipeptídicos como ACTH, calcitonina, gastrina, glucagon, insulina, secretina, hormônio estimulante do melanócito e polipeptídeos vasoativos intestinais ( VIP ). A freqüência de produção hormonal se correlaciona com o grau de relação embriológica da origem do câncer com outros tecidos do sistema APUD.

Calcitonina

Calcitonina é um polipeptídeo com 32 aminoácidos e peso molecular aproximado de 3,4 kd, produzido pelas células C da glândula tireóide Normalmente a calcitonina é secretada em resposta a um aumento do nível sérico de cálcio. Ela inibe a liberação de cálcio pelo osso diminuindo, desta forma, o nível do cálcio sérico. Calcitonina é medida por imunoensaio e tem meia vida de 12 minutos. Indivíduos normais têm níveis inferiores a 0,1 ng/ml ou até 0,55 ng/ml após infusão de cálcio. Níveis elevados ocorrem em pacientes com doença não malígna do pulmão, na pancreatite, na doença de paget óssea, no hiperparatiroidismo, durante a gravidez e nas doenças malignas: câncer de mama, carcinóide, hepatoma, hipernefroma, câncer de pulmão, gastrinoma, tumores gastrointestinais e o carcinoma medular da tireóide; neste último é de valor na triagem de pacientes com história familiar de carcinoma medular de tireóide. Os níveis de calcitonina também correlacionam-se com a extensão da doença e são importantes na avaliação da resposta à terapia.

Tiroglobulina

Tiroglobulina é uma glicoproteína produzida pelas células foliculares da tireóide. Qualquer doença associada com uma massa ou com o aumento da atividade do tecido tiroidiano irá aumentar os níveis séricos de tiroglobulina. Devido ao seu aumento ocorrer em praticamente todas as doenças tiroidianas, a tiroglobulina não tem valor na discriminação entre doença benigna e maligna. Porém tem um importante papel na abordagem do câncer de tireóide após cirurgia ou ablação radioisotópica do tecido tiroidiano normal em pacientes portadores de neoplasia (qualquer tiroglobulina detectavel deveria indicar doença persistente). Após a cirurgia, os níveis de tiroglobulina sérica podem se elevar temporariamente, retornando aos níveis normais dentro de 4 a 6 semanas. Em conjunto com a varredura com I¹³¹, a tiroglobulina pode detectar a presença de matástases não funcionantes. O marcador não é importante para triagem de pacientes portadores de tumor de tireóide.
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Catecolaminas

Em 1957 foi observado que metabólitos de catecolaminas eram excretados na urina em níveis mensuráveis por pacientes com neuroblastoma. Adicionais investigações têm estabelecido que níveis de dois metabólitos, ácido vanilmandélico (VMA) e ácido homovanílico (HVA) estão presentes na urina em 75% a 95% dos casos. As vinte e quatro horas de coleta de urina são ideais para dosagem das catecolaminas, e não requerem restrições dietéticas, apenas restrição de medicamentos contendo catecolaminas. Existe correlação entre níveis de VMA e HVA pré tratamento e extensão da doença. Em portadores de neuroblastomas, a dosagem serida é também importante para seguimento da resposta terapêutica. Pacientes que persistem com níveis elevados de catecolaminas tem prognóstico desfavorável, e mais de 80% dos pacientes nos quais os níveis de VMA voltam ao normal após tratamento, vivem mais de dois anos. Portanto o VMA é útil marcador para predizer prognóstico, recaídas e longas sobrevidas. O papel das catecolaminas urinárias para triagem permanece obscuro.

Hormônio adreno-corticotrópico (ACTH)

ACTH é um hormônio polipeptídico com 39 aminoácidos e peso molecular de 4,5kd, produzido pelas células corticotrópicas da região anterior da hipófise. Um pequeno número de pacientes com diagnóstico de carcinoma de pequenas células de pulmão pode produzir um precursor do ACTH, pré-ACTH, com peso molecular de 22 kd e 5% de bioatividade. Elevados níveis séricos de ACTH podem ser resultado de produção hipofísica. Níveis superiores a 70 pg/ml, pelo método de rádio-imunoensaio, sugerem produção ectópica. Falha do teste de supressão com dexametasona é também indicada de produção ectópica. Cerca de 50% da produção ectópica de ACTH se deve a carcinoma de pequenas células do pulmão. Outros tumores também associados a esta condição incluem câncer de pâncreas, mama, estômago, cólon e condições benignas como DPOC, depressão mental, obesidade, hipertensão, diabetes mellitus e estresse. A utilidade do ACTH no monitoramento da terapia não está bem estabelecida.

Serotonina

O diagnóstico de síndrome carcinóide requer a mensuração dos níveis de serotonina ou de seus metabólitos na urina. O teste mais comumente usado é a medida dos níveis de ácido 5-hidroxi-indolacético (5HIAA) em urina de 24 horas. Falso-positivos podem ocorrer em pacientes que fizeram uso de alimentos ricos em serotonina; banana, kiwi, abacate, nozes, além de medicamentos que contêm acetaminofeno, salicilatos, L-DOPA. O teste só é positivo se o paciente excretar mais de 30 miligramas de 5-HIAA por dia. A determinação do 5-HIAA tem apenas 73% de sensibilidade e quase 100% de especificidade para o diagnóstico de síndrome carcinóide. O valor normal de 5-HIAA é de 2 a 8mg em urina de 24 horas. Na célula carcinóide o triptofano é convertido em ácido 5-hidroxitriptofano e este em 5-hidroxitriptamina que é levada à corrente sangüínea e convertida em 5-HIAA (excretado pelo rim, aparecendo em grandes quantidades na urina).

As glicoproteínas constituem a maioria dos marcadores tumorais e podem derivar de tecidos placentários (ß-hCG) ou de vários tecidos fetais (CEA, AFP); podem também ser encontradas em pequenas quantidades em vários tecidos normais do homem adulto. Estes marcadores tumorais geralmente contêm menos de 20% de carboidratos, embora alguns, como o CEA, possam conter até 60%. Os determinantes antigênicos se encontram na cadeia polipeptídica. As glicoproteínas não são tumor-específicas.

Antígeno Carcinoembrionário - CEA ou Antígeno carcinoembriônico - ACE

Antígeno Carcinoembrionário (CEA ou ACE) é uma proteína normalmente encontrada apenas em pequenas quantidades no sangue de pessoas saudáveis, mas ela se torna elevada em algumas pessoas que têm câncer ou condição não cancerosa (benignidade). Por exemplo, um nível elevado de ACE tem sido achado em mais da metade das pessoas que têm câncer de cólon, pâncreas, estômago, pulmão ou mama. Pacientes com outros tipos de câncer, fumantes de cigarro e pacientes com desordens como colite ulcerativa, doenças do fígado e infecção do pulmão também podem ter um nível elevado de ACE.

O CEA é o protótipo dos marcadores tumorais e tem sido intensivamente investigado desde sua identificação, em 1965, por Gold e Freedman. Estes autores identificaram um antígeno em extratos de adenocarcinoma de cólon humano adulto e cólon fetal, que não era detectável em extratos similares de cólon normal. CEA é uma glicoproteína presente na superfície da membrana celular e é prontamente compartilhado com os fluidos corpóreos vizinhos; seu clareamento é desconhecido, mas é sabido ser o fígado seu principal sítio de metabolismo. Os níveis séricos de CEA podem se tornar indetectáveis após ressecção completa do tumor de cólon ou pulmão em período que varia de poucos dias a até 3 meses. O CEA tem sido amplamente utilizado como auxiliar no diagnóstico e tratamento do câncer. Os níveis séricos considerados normais variam de 2,5 a 5 ng/ml. Geralmente, níveis séricos menores que 10 ng/ml são encontrados em doenças não malignas como:

1. doenças hepáticas:
alcoolismo, hepatite crônica ativa, doença biliar primária;

2. doenças do trato digestivo:
úlcera péptica, pancreatite, diverticulite, doença inflamatória intestinal;

3. doenças pulmonares:
bronquite;

4. outras doenças:
insuficiência renal, tabagismo.

A incidência de níveis séricos elevados do CEA em doenças malignas varia de 9% (teratoma de testículo) a 100% (alguns relatos científicos de carcinoma colo-retal metastático),pulmão (52% a 77%), pâncreas (61% a 68%), trato gastrointestinal (40% a 60%), fígado (40% a 60%), trato biliar (80%), tireóide (50% a 70%), colo uterino (40% a 50%), mama (30% a 50%). A incidência varia não apenas com o tipo de tumor como também com seu estágio, sendo geralmente mais elevado o nível em pacientes com doença metastática. Níveis superiores a 10mg/ml são encontrados em 0% dos casos de câncer colo-retal Dukes A, em 16% dos estadios Dukes B, em 30% dos estadios Dukes C e 61% dos estadios Dukes D. Embora o CEA não seja útil para triagem ou diagnostico ele tem se mostrado muito importante no acompanhamento clínico de pacientes com diversos tipos de câncer, especialmente carcinoma colo-retal, em que os níveis pré-operatórios de CEA estão elevados em 40% a 70% dos casos e se correlacionam com a histologia tumoral e estágio patológico. Níveis pré-operatórios elevados de CEA também se correlacionam com o prognóstico: pacientes com níveis acima de 10 ng/ml antes da cirurgia têm pior prognóstico que os pacientes com níveis menores. O CEA é também importante no monitoramento do tratamento; após uma ressecção curativa o nível sérico pré-operatório deve normalizar. Níveis séricos elevados persistentes predizem doença residual ou recidiva. Níveis pós-operatórios crescentes são preocupantes e devem ser interpretadas como doença recidivada até que se prove o contrário. O aumento do CEA pode ser observado de 2 a 18 meses antes da detecção clínica da recidiva. Os níveis séricos de CEA têm também mostrado correlação com resposta tumoral ou progressão em pacientes que se submetem a quimioterapia ou radioterapia. A utilidade clínica do CEA tem sido também investigada em outros tumores como câncer gástrico, pancreático, pulmonar e mamário. Aqui, da mesma forma que em tumores colo-retais, níveis elevados ao diagnóstico se correlacionam com estadiamento avançado e se correlacionam inversamente com o prognóstico, enquanto níveis pós-operatórios crescentes geralmente indicam recidiva.

Alfa-Feto Proteína - AFP

Alfa-Feto Proteína (AFP) é normalmente produzida pelo feto em desenvolvimento. A produção da AFP cai para um nível baixo depois do nascimento e permanece baixa em crianças e adultos saudáveis. Um nível elevado de AFP sugere fortemente a presença ou de um câncer primário de fígado (carcinoma hepatocelular) ou câncer de célula germe de ovário ou testículo (câncer que começa nas células que dão crescimento aos óvulos e aos espermas). Apenas raramente pacientes com outros tipos de câncer apresentam níveis elevados de AFP. Todavia, níveis podem estar acima do normal em pessoas que apresentam condição benigna do fígado como cirrose ou hepatite.
 
AFP é uma proteína oncofetal inicialmente identificada por Abelev e cols., em 1963, em ratos com hepatoma transplantados. Ela foi posteriormente identificada no soro de pacientes portadores de carcinoma hepatocelular. Trata-se de uma glicoproteína com peso molecular de 70 kd e 4% de carboidrato. É a principal proteína fetal, atingindo o pico de 2 a 3 mg/l na 14ª semana de gestação e declinando para 5 a 100 microgramas/l à época do nascimento. Estes níveis caem rapidamente para o nível normal do adulto (< 25 microgramas/l entre o 6º e o 10º mês de vida). A meia-vida sérica da AFP é de 3,4 a 6 dias e pode ser utilizada para predição do tempo de normalização após ressecção completa de tumores que secretam AFP. Níveis séricos elevados de AFP são observados em pacientes com doenças hepáticas, particularmente carcinoma hepatocelular, e em neoplasias malignas derivadas do saco embrionário. Elevações discretas a moderadas (< 200 microgramas/l) são vistas em 10 a 35% dos pacientes com doenças hepáticas não malignas como cirrose e hepatite. Níveis séricos superiores a 500 microgramas/l são virtualmente diagnóstico de tumor, embora algumas poucas exceções tenham sido relatadas em necrose hepática sub-aguda. Após ressecção curativa para carcinoma hepatocelular os níveis séricos de AFP retornam ao normal; elevações persistentes geralmente representam doença residual. Níveis elevados (> 10 microgramas/l) ao diagnóstico, juntamente com bilirrubina sérica > 2 mg/dl estão associados a sobrevida curta. AFP é um dos poucos marcadores tumorais que têm sido utilizados com sucesso para triagem de paciente de alto risco para câncer. Estudos japoneses mostraram uma sobrevida em 3 anos igual a 57% para portadores de câncer hepatocelular ressecável diagnosticado por triagem com AFP comparada a sobrevida de 5% para pacientes que se apresentaram com sintomas.

Gonadotropina Coriônica Humana - ß-hCG

Gonadotropina Coriônica Humana (HCG) é normalmente secretada pela placenta durante a gravidez. Por causa do alto nível de HCG no sangue e urina de quase todas as mulheres diagnosticadas com doença trofoblástica (um câncer raro que se desenvolve de ovos anormais fertilizados), ela é um excelente marcador tumoral para essa doença. HCG também pode ser associada com a presença de câncer de célula germe. Em adição, pacientes com doenças benignas como doença inflamatória do intestino, úlceras duodenais, cirrose ou câncers de mama, pulmão, pâncreas, ovário ou sistema gastrointestinal podem ter elevados níveis de HCG.

Alfa - Fetoproteína (AFP) e Beta - Gonadotrofina Coriônica (ß-hCG)

O papel da AFP em tumores de células germinativas depende largamente do uso combinado de AFP e ß-hCG, um hormônio glicoprotéico de 45 kd, secretado pelo sinciciotrofoblasto placentário e que está normalmente presente apenas durante a gravidez. Ele contém duas subunidades, a cadeia beta exclusiva e a cadeia alfa que tem semelhança estrutural com o hormônio luteinizante humano. A meia vida do ß-hCG varia de 12 a 20 horas e os níveis séricos normais são inferiores a 1 ng/ml. Aproximadamente 10% dos pacientes com doença inflamatória do intestino, úlceras duodenais, e cirrose podem tem níveis elevados de ß-hCG. Entre 10% e 40% de outros tumores como os de pulmão, mama, trato gastrointestinal, ovário, melanoma e doenças linfoproliferativas podem estar associados ao aumento do ß-hCG. Todos os tumores trofoblásticos têm níveis elevados de ß-hCG. A utilidade clínica deste marcador para estes tumores é excelente, com aproximadamente 100% de sensibilidade e especificidade para diagnóstico, correlação definida com resposta e predição de metástases ocultas e recidiva após tratamento. Os tumores de células germinativas podem ser predominantemente de um tipo celular ou compostos por uma combinação de tipos celulares; são classificados como: seminomatosos e não seminomatosos(carcinoma embrionário, teratoma, coriocarcinoma, tumor do seio endodérmico). Os níveis de AFP e ß-hCG estão simultaneamente elevados em tumores do saco embrionário e nos carcinomas embrionários. ß-hCG está elevada em todos os casos de coriocarcinoma e em 10% a 30% dos casos de seminoma. Embora AFP e ß-hCG não sejam úteis para triagem de pacientes com tumores de células germinativas, sua utilização é bem estabelecida para diagnóstico, estadiamento e monitoramento. Em tumores de células germinativas não seminomatosos, níveis elevados de ß-hCG e AFP se correlacionam com a extensão da doença. Um ou ambos marcadores são dispositivos em 50% dos estadios A (tumor confinado ao testículo), 40% a 65% no estadio B1 (comprometimento retroperitoneal microscópico de < 5 linfonodos), 80% estadio B2 e B3 (doença retroperitoneal volumosa) e 90% estadio C (doença além do retroperitônio). Pacientes com níveis muitos elevados dos marcadores têm pior prognóstico. Após ressecção cirúrgica da doença primária ou metastática espera-se queda dos níveis séricos dos marcadores; se esta queda não for observada, existe forte suspeita de doença residual. Da mesma forma, respostas à quimioterapia são acompanhadas de redução dos níveis dos marcadores. Caso não ocorra redução do ß-hCG até o dia 22 da quimioterapia com PVB (Cisplatina, Vimblastina e Bleomicina) ou o nível nesta data não seja inferior a 1/200 aquele do dia 1, estaremos diante de uma resposta incompleta. Pacientes com níveis normais dos marcadores após tratamento e massa residual podem ter tumor residual em um terço dos casos. Elevação persistente do marcador é invariavelmente resultado de câncer residual. Níveis crescentes podem ocorrer antes ou após recidiva clínica e um marcador pode se elevar em discordância com outro, a despeito da elevação de ambos na época do diagnóstico. Uma discreta elevação de ß-hCG pode ocasionalmente ser falsa, devido à reação cruzada da subunidade beta de ß-hCG com o hormônio luteinizante, que pode estar elevado após orquiectomia. A elevação falsa da ß-hCG torna-se clara quando o hormônio luteinizante é suprimido através da administração de testosterona.

Antígeno Prostático Específico - PSA

Antígeno Prostático Específico (PSA) é uma proteína produzida tanto por células prostáticas normais como anormais. O nível do PSA no sangue pode ser elevado em homens que têm um crescimento benigno ou maligno (canceroso) na próstata. Por essa razão, o teste do PSA nem sempre permite aos médicos distingüir entre condições benignas na próstata (que são muito comuns em homens idosos) e câncer. Todavia, um nível elevado de PSA pode indicar que outros testes são necessários para determinar se o câncer está presente.
O teste do PSA também é muito útil no monitoramento da eficiência do tratamento do câncer de próstata no decorrer do tempo. Quando o nível do PSA no sangue de um paciente retorna ao normal após o tratamento, normalmente significa que o tratamento parou o crescimento do câncer. Se o nível do PSA no sangue subir, isso pode indicar que o câncer está crescendo de novo. Freqüentemente, um simples teste que mostra um nível de PSA medianamente elevado pode não ser significante; resultados de testes normalmente mostram alguma variação no decorrer do tempo. O médico geralmente procura por tendências, como valores constantemente crescentes ao invés de um simples resultado elevado.

PSA foi isolado e purificado por Wang e cols., em 1979. É produzido basicamente pelo tecido prostático normal e com alterações neoplásicas benignas ou malignas. O PSA (glicoproteina de peso molecular igual a 34 kd) é produzido pelas células alveolares e do epitélio ductal da próstata. Dependendo do ensaio empregado, a meia vida sérica do PSA varia de 2,2 a 3,15 dias. Elevações dos níveis séricos de PSA podem ser observadas em 21% a 68% dos pacientes com doenças prostáticas não malignas tais como HPB, prostatite ou infarto prostático. Procedimentos cirúrgicos ou manipulação da próstata durante procedimentos (cistoscopia) podem elevar os níveis séricos do PSA, mas um exame retal suave normalmente não altera seus níveis. Os níveis séricos de PSA se correlacionam com o estágio clínico e patológico do câncer de próstata em diversos estudos. Estadio A - 35%, B - 60%, C - 65% a 86%, D - 77% a 100%. PSA é excelente para monitoramento da resposta ao tratamento para câncer de próstata. O nível sérico declina após tratamento curativo (embora níveis normais não excluam carcinoma persistente), enquanto níveis crescentes indicam doença residual e progressiva. O PSA não serve como método de triagem devido aos baixos níveis deste marcador nos estágios iniciais. Parece adequado identificar pacientes de alto risco para câncer de próstata através da utilização do PSA sérico (incluindo-se a determinação da fração livre de PSA) associado ao toque retal, seguindo-se a propedêutica com ultra-sonografia trans-retal, biópsia ou ambas em casos selecionados.

Antígeno do carcinoma de células escamosas (SCC-A)

SCC-A é uma glicoproteína de superfície celular, com peso molecular variando de 42 a 48 kd. O valor normal em indivíduos saudáveis é inferior a 2,5 ng/2,5 ng/ml. SCC-A correlaciona-se com estágio clínico e curso dos carcinomas de células escamosas do colo uterino, pulmão, cabeça e pescoço. Embora este marcador possa ser útil no monitoramento destas neoplasias, as baixas especificidade e sensibilidade em estágios precoces limitam seu papel na detecção precoce e diagnóstico destes tumores. Elevados níveis séricos pré - tratamento parecem associados a pobre prognóstico.

São antígenos da superfície celular com alto peso molecular e conteúdo em carboidratos que varia de 60 a 80%. As células presentes na superfície epitelial expressam estas glicoproteínas.

Antígeno Carbohidrato 15-3 - CA 15-3

Níveis de Antígeno Carbohidrato 15-3 (CA 15-3) elevados podem ser achados em mulheres que têm câncer de mama como também em pacientes que têm outros tipos de câncer ou doença benigna de mama ou fígado. Porque o CA 15-3 raramente está elevado em mulheres no início do câncer de mama, ele tem pouco uso como ferramenta de busca ou diagnóstico. Esse marcador pode ajudar os médicos a determinar a extensão da doença e a resposta do paciente ao tratamento.

É o MT por excelência do câncer de mama, é o mais sensível e específico sendo superior ao CEA (Antígeno Carcinoembrionário).

O valor de referência é de 30 U/ml.

A sensibilidade varia de acordo com a massa tumoral e estadiamento clínico, sendo de 88% a 96% na doença disseminada (10).

Na fase inicial, apenas 23% dos casos apresentam aumento (8). A grande utilização do CA 15-3 é para o diagnóstico precoce de recidiva, precedendo os sinais clínicos em até 13 meses (9). Recomenda-se a realização de dosagens seriadas de CA 15-3:

• pré-tratamento;
• 2 a 4 semanas após tratamento cirúrgico e/ou início da quimioterapia ;
• repetição a cada 3 a 6 meses (11).

É uma glicoproteína de 400 kd. Sua atividade antigênica foi detectada em células mamárias lactantes, no epitélio pulmonar, em carcinoma de mama, ovário, pâncreas, estômago e fígado e em situações benignas como doenças inflamatórias e tumores benignos de mama. O limite máximo normal de CA 15-3 sérico é 25 U/ml e sua vida-média é inferior a duas semanas. Elevações superiores a 40 U/ml foram observadas em todo tipo de câncer epitelial, especialmente de mama (73%), ovário (46%), pulmão (26%) e fígado (30%). Elevações também significativas foram observadas em pacientes com hepatite crônica (43%), cirrose hepática (13%), sarcoidose (17%), tuberculose (10%) e lupus eritematoso sistêmico (7%). O CA 15-3 é mais sensível que o CEA para câncer de mama em qualquer estágio. Devido a sua falta de especificidade e baixa sensibilidade na doença precoce, o CA 15-3 não tem valor diagnóstico. Contudo, este marcador pode ter valor prognóstico. A maior taxa de positividade é encontrada no câncer de mama metastático nos ossos (74% a 79%) e fígado (58% a 83%), seguindo-se metástases em tecidos moles. Determinações seriadas predizem recidiva antes de sua manifestação clínica em 45% das pacientes, enquanto elevações do marcador sem evidência clínica de doença são indicativas de menor sobrevida. Como outros marcadores, o CA 15-3 decresce em pacientes respondendo ao tratamento para carcinoma de mama.

Antígeno mucinóide associado ao carcinoma (MCA)

MCA é uma glicoproteína com peso molecular de 350 kd. Constitui um marcador de carcinoma mamário. O valor normal é inferior a 11 U/l. Os níveis séricos de MCA aumentam progressivamente durante a gravidez, o que não ocorre com os níveis de CA 15-3, que aumentam apenas discretamente neste período. O MCA está elevado em 60% das pacientes com câncer de mama metastático; contudo níveis elevados são também observados em portadores de câncer de ovário, colo uterino, endométrio e próstata. Elevação mínima pode ocorrer na vigência de mastopatia benigna. Os níveis de MCA se correlacionam com os níveis de CA 15-3, mas não com os de CEA. No monitoramento das pacientes com câncer de mama metastático, mudanças dos níveis séricos de MCA eqüivalem àquelas dos níveis de CA 15-3 e se correlacionam com a resposta clínica ao tratamento instituído.

O "Mucin-like Carcinoma associated Antigen" - MCA - é também utilizado como MT para o câncer de mama. Tem boa correlação com o CA 15-3, sendo util na avaliação prognóstica e controle terapêutico.

O valor de referência é de 14 U/ml.

Não deve ser usado no diagnóstico de doença locorregional (11). A sensibilidade do MCA é inferior a do CA15-3, sendo de 60% nos casos de doença metastática. Tem boa especificidade, chegando a 87% em alguns estudos (13). Entretanto pode elevar-se discretamente em cerca de 15% dos casos de doenças benignas de mama, porém em concentração inferior aos valores observados nos casos de câncer. Os níveis séricos de MCA elevam-se na gestação, principalmente no terceiro trimestre, em tumores de ovário, colo uterino, endométrio e próstata.

Antígeno Carbohidrato 19-9 - CA 19-9

Antígeno Carbohidrato 19-9 (CA 19-9), como o CEA, foi inicialmente achado em pacientes com câncer de pâncreas, fígado e estômago. Pesquisadores descobriram que naqueles que têm câncer de pâncreas, níveis mais altos de CA 19-9 estão associados com a doença mais avançada.

É indicado como MT do trato gastrointestinal: em câncer de pâncreas e trato biliar como primeira escolha e no colorretal como segunda escolha. O CA 19-9 é um carboidrato relacionado ao grupo sanguíneo Lewis. Cerca de 5% da população é Le (a-b-), ou seja, incapaz de expressar CA 19-9.

O valor de referência é até 37 U/ml.

A sensibilidade é variável com a localização do tumor: pâncreas 70-94%, vesícula biliar 60-79%, hepatocelular 30-50%, gástrico 40-60% e colorretal 30-40%. Em menor frequência também positiva-se em câncer de mama, de pulmão e de cabeça e pescoço. Algumas doenças como cirrose hepática, pancreatite, doença inflamatória intestinal e doenças autoimunes podem elevar o CA 19-9, sem ultrapassar 120 U/ml. Entre doadores de sangue 99% tem CA 19-9 inferior a 37 U/ml. No câncer de pâncreas, o CA 19-9 tem especificidade de 81-94%. É útil no diagnóstico diferencial, avaliação prognóstica e monitoração terapêutica. Diagnóstico diferencial entre câncer de pâncreas e pancreatite: há aumento de CA 19-9 em cerca de 90% dos casos de câncer de pâncreas enquanto nas pancreatites crônicas de 4-10% e nas pancreatites agudas, 23% (24,26). Valores superiores a 120 U/ml são encontrados em 73% dos casos de câncer de pâncreas e apenas em 6% das pancreatites (27). Em estudo comparativo entre CA 19-9, ultrassonografia e tomografia computadorizada considerando-se resultados corretos versus resultados incorretos ou inconclusivos não há diferença estatística entre eles, sobressaindo-se apenas a biópsia por agulha fina guiada por tomografia computadorizada (22). Prognóstico: boa correlação com o estadiamento,sendo que 87% dos Ca irressecáveis têm CA 19-9 >370 U/ml e 35%, >1000 U/ml (1). Monitoração terapêutica: deve ser realizado seriadamente após tratamento cirurgico; em recidiva, eleva-se até 6 meses antes da presença de achados clínicos ou a tomografia computadorizada (2).

É uma muciglicoproteína associada a tumor, cujo peso molecular varia de 200 a 1000 kd. Níveis elevados de CA 19-9 (> 37 U/ml) são encontrados em pacientes com uma variedade de tumores, principalmente câncer de pâncreas (72% a 79%), de vias biliares (67% a 73%), de estômago (42% a 62%) e colo-retais (19% a 41%). Menos freqüentemente são observados níveis elevados em tumores não primários do trato gastrointestinal (6%) e em doenças não malignas, como pancreatites e doenças hepáticas. Os níveis de CA 19-9 declinam após ressecção curativa em pacientes com carcinoma de pâncreas estágio I e sua elevação pode preceder a recidiva clínica da neoplasia por período que varia de 3 a 9 meses. Os níveis de CA 19-9 se correlacionam com a resposta terapêutica e progressão do tumor.

CA 50

É uma glicoproteína relacionada com CA 19-9, expressa na maioria dos carcinomas epiteliais, como câncer gastrointestinal e de pâncreas. Níveis elevados (> 20 U/ml) podem estar presentes no pâncreas normal e em outros tecidos, o que exclui seu uso em imuno-histoquímica. Níveis elevados são observados no câncer de mama, ovário e tumores gastrointestinais, além de doenças benignas como: pancreatite, doenças hepáticas e de vias biliares. A sensibilidade e especificidade do CA-50 para câncer de pâncreas e gastrointestinal são semelhantes àquelas do CA 19-9, o que contra-indica o uso simultâneo destes marcadores.
 

DUPAN-2

É outro marcador potencialmente útil para câncer de pâncreas; está elevado (> 400 U/ml) em 66% a 72% dos casos e, em combinação com CA 19-9, pode aumentar a positividade de um ou ambos marcadores para 95%. Está elevado em outros tumores do TGI e em doenças benignas, especialmente do sistema hepatobiliar.

CA 125

A proteína CA 125 é produzida por uma variedade de células, particularmente por células de câncer de ovário. Um nível elevado de CA 125 após um tratamento para câncer de ovário sugere que algumas células de câncer ainda estão no corpo. Menos comumente, níveis de CA 125 no sangue podem ser elevados em pacientes com câncer de mama ou coloretal. Os níveis também podem ser altos em mulheres grávidas; em mulheres que têm condição benigna como endometriose, cistos de ovário, ou fibróides; ou em pessoas com cirrose, hepatite ou pancreatite.

O CA 125 é o MT utilizado principalmente como para câncer de ovário, sendo também útil para câncer de endométrio e endometriose.

O valor de referência é de 35 U/ml na maioria dos trabalhos científicos, podendo ser considerado 65 U/ml quando o objetivo é uma maior especificidade.

A sensibilidade para o diagnóstico de câncer de ovário é de 80 a 85% no tipo epitelial variando de acordo com o estadiamento, sendo de 50% no estádio I, 90% no estádio II, 92% e 94% nos estádios III e IV, respectivamente (14).

As principais indicações do CA 125 são:

• Diferenciação pré-operatória de massas pélvicas: 82% dos casos malignos têm CA 125 >35 U/ml e 91% com origem não maligna (21). O grau de diferenciação tumoral não influi no nível sérico;
• Avaliação prognóstica: valores superiores a 65 U/ml correspondem a apenas 5% de sobrevida em 5 anos (14);
• Avaliação do sucesso cirurgico: 95% das pacientes com doença residual têm CA 125 elevado (14). Tumores microscópicos ou com volume até 1 cm que podem coexistir com valores normais;
• Monitoração de terapêutica: a sensibilidade para recorrência de doença chega a 95%, podendo preceder as alterações clínicas em média de 6 meses (20).

O CA 125 pode ser utilizado no seguimento de outras patologias ginecológicas:

a) Endometriose: o grau de elevação do CA 125 varia com a severidade da doença, sendo a positividade de 8%, 19,6%, 44,7% e 86,7% nos estádios I, II, III e IV, respectivamente (14). Os níveis séricos correlacionam-se com o curso clínico da doença, havendo queda significativa após tratamento clínico ou cirúrgico.

b) Câncer de endométrio: há aumento de CA 125 em 22,4% dos casos nos estádios I e II e em 81,8%, nos estádios III e IV (14). A elevação pré-operatória é indicativa de acometimento extra-uterino em 95% dos casos, isto é, pode ser usado como indicador de malignidade em adição aos fatores de risco clássicos: tipo histológico, diferenciação do tumor, invasão miométrio e invasão vascular.

Valores elevados de CA 125 podem ser observados em cerca de 20% das gestantes, predominantemente no primeiro trimestre de gestação (5). Há elevação dos níveis de CA 125 durante o período menstrual, porém só raramente ultrapassam os valores de referência. Tumores de pâncreas, estômago, fígado, cólon, reto, mama e pulmão, teratomas ou cirrose hepática podem elevar o CA 125.

Este antígeno com peso molecular de 500 kd é expresso no epitélio celômico embrionário e, diferentemente de outros antígenos muciglicoprotéicos, tem baixo conteúdo hidrocarbonado (24%), comparado com mais de 70% dos demais. Noventa por cento dos doadores de sangue normais têm nível sérico de CA-125 < 35 U/ml, em contraste com elevados níveis observados em 85% das portadoras de câncer de ovário em atividade. Contudo, 22% a 47% de portadores de câncer de útero, mama, fígado, pulmão e pâncreas podem apresentar elevações do CA-125, assim como condições não malignas do TGI e ginecológico. Na realidade, até 66% dos portadores de doença hepática, inclusive cirrose, podem apresentar elevados níveis de CA-125. Por este motivo este marcador não é útil para triagem. CA-125 é útil no seguimento de pacientes portadoras de câncer de ovário, uma vez que os níveis séricos se correlacionam com o estágio da doença e mais de 80% das pacientes exibirão flutuações do marcador de acordo com progressão ou regressão tumoral. Níveis elevados podem predizer a presença de nódulos tumorais > 1 cm em pacientes candidatas a segunda laparotomia, mas concentrações < 35 U/ml não são confiáveis para afastar a presença de tumor, uma vez que até 44% destas pacientes podem ter doença residual à época da segunda laparotomia. Elevações do CA-125 podem predizer recidivas clínicas até 3 meses antes de sua manifestação. A meia vida sérica do CA-125 é aproximadamente 4,5 dias; níveis elevados que não retornam ao normal dentro de 3 meses indicam doença residual. Análise do líquido peritoneal pode também detectar doença em cerca de 80% das pacientes com câncer de ovário. A sobrevida para as pacientes com esta neoplasias tratadas com quimioterapia, pode também ser prevista com base na diminuição dos níveis do CA-125 durante o tratamento.

Catepsina D

A proteína Catepsina D é produzida por alguns câncers de mama. Pesquisas recentes sugerem que as células de câncer de mama que contêm Catepsina D são mais sucetíveis de se espalhar (disseminar metástases) do que as células que não contêm a proteína. Contudo, alguns outros estudos não confirmaram esse resultado. Por conseguinte, maiores pesquisas são necessárias para aprender se a Catepsina D pode ser usada como ferramenta de prognóstico. Se for concluído que essa proteína pode ser associada à disseminação das células de câncer, um teste para Catepsina D pode provar ser muito útil na determinação de que pacientes devem beneficiar-se de uma terapia adjuvante (terapia adicional em seguida à terapia primária).
 
 

Imunoglobulinas

Imunoglobulina monoclonal no soro e paraproteina de cadeia leve excretada na urina foram os primeiros marcadores tumorais conhecidos. Elas estão entre os critérios maiores para diagnóstico de mieloma múltiplo. Mais de 99% dos pacientes com esta doença terão o chamado componente M. Gamopatia monoclonal é vista em 6% a 33% dos pacientes com LLC, 7,2% dos LNH difusos e 1,4% dos linfomas nodulares. Triagem com eletroforese de proteína e imunoeletroforese não é útil para mieloma múltiplo (MM) devido a várias condições benignas que mostram esta alteração (presença de componente M); mão obstante, estes testes são de grande utilidade na abordagem do MM (diagnóstico, prognóstico, resposta terapêutica e sobrevida). A gamopatia tipo IgA tem menor sobrevida, menor duração de remissão e maior freqüência de complicações (como azotemia e hipercalcemia) que a gamopatia tipo IgG. Resposta terapêutica e MM é definida como queda dos níveis do componente M a valores inferiores a 25% daqueles observados antes do início do tratamento ou da proteinúria de Bence Jones a menos que 10% do valor inicial, com retorno de ambos a níveis considerados normais. Um aumento dos níveis da imunoglobulina monoclonal após tratamento está invariavelmente associado com recaída.

B₂ - Microglobulina (B₂-MG)

B₂-MG é um polipeptídeo de baixo peso molecular (ll,8 kd), descoberto há aproximadamente 20 anos. O seu aumento tem sido associado a uma variedade de doenças malignas, incluindo mieloma múltiplo, linfoma e tumores sólidos, bem como doenças não malignas. Recentemente seu papel como fator prognóstico para MM e linfoma foi bem estabelecido, o que tornou a B₂-MG um importante marcador tumoral. Níveis elevados de B₂-MG se correlacionam com volume tumoral e níveis elevados de creatinina sérica, que são fatoras importantes na determinação do estágio e prognóstico em MM. Pacientes com B₂-MG menor que 2 microgramas/ml ao diagnóstico têm doença de baixo risco e aqueles com valores > 6 microgramas/ml têm alto risco e pequena sobrevida. Monitoramento dos níveis B₂-MG durante a terapia é importante para avaliar resposta, principalmente em pacientes com doença de cadeia leve e mieloma não secretor; níveis crescentes predizem recaída precoce em pacientes que responderam previamente. Níveis séricos elevados de B₂-MG também têm mostrado valor preditivo de insucesso terapêutico e sobrevida insatisfatória em pacientes com linfoma.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Na prática, a maioria dos marcadores tumorais é achada em baixas concentrações em indivíduos normais e em quantidades mais altas durante processos inflamatórios e outras condições malignas e não-malignas. Por isso, seu papel mais importante não está no diagnóstico da neoplasia, e sim como um co-fator, orientador e confirmatório, do diagnóstico, com um papel definido na avaliação das recidivas, na resposta à terapia e na avaliação do prognóstico de evolução do tumor.

Os marcadores tumorais são divididos em 5 categorias:
- Enzimas e proteínas
- Glicoproteínas
- Glicoproteínas mucinas
- Hormônios
- Moléculas do sistema imune.

Enzimas e Proteínas
A NSE (enolase neurônio-específica), na sua forma gama, está elevada nos soros dos pacientes com neuroblastoma, carcinoma pulmonar de pequenas células, melanoma, carcinoma de células da ilhota pancreática e hipernefroma. No neuroblastoma, o NSE se correlaciona com o prognóstico, mas não é útil para o acompanhamento das recidivas. O uso primário de NSE está no carcinoma pulmonar de pequenas células. Cerca de 70% desses pacientes apresenta níveis altos de NSE. O NSE pode ser usado para monitorar os efeitos da terapia e a avaliação de recaídas antes das evidências clínicas.

Elevações da desidrogenase láctica são notáveis em quase todas as malignidades. Os valores encontrados na neoplasia se sobrepõem com valores em doenças benignas. Não tem nenhum valor como um marcador tumoral de triagem, entretanto, tem utilidade limitada na monitorização da terapia em malignidades hematológicas. São encontrados níveis extremamente altos nos casos de leucemias em crianças e nos casos de linfoma não-Hodgkin nos quais o tratamento fracassou.

Os níveis de ferritina podem elevar-se em neoplasias, especialmente na doença de Hodgkin, nas leucemias agudas, nos carcinomas de mama, fígado, pulmão, cólon e reto, em tumores de próstata e testículos e no mieloma múltiplo. São úteis na monitorização da evolução da doença.

Os níveis de fosfatase alcalina são úteis em neoplasias para avaliar a presença de metástases envolvendo fígado e osso. Valores muito elevados são vistos em pacientes com lesões osteoblásticas, como as encontradas no carcinoma de próstata com metástase óssea. Elevações menores são vistas quando as lesões são osteolíticas, como as encontradas no carcinoma metastático de mama. Outras condições malignas com infiltração hepática como leucemias, linfomas e sarcoma podem cursar também com elevação da fosfatase alcalina. Sua elevação pode ocorrer também pela presença de isoformas patológicas.

Os níveis de fosfatase ácida podem estar alterados em pacientes com carcinoma de próstata. Os que se encontram confinados dentro da cápsula normalmente apresentam níveis normais; já nos casos com metástases, mais da metade dos pacientes apresenta níveis elevados. Níveis alterados podem ser observados em pacientes com hipertrofia benigna de próstata, retenção urinária de monta e após manipulação prostática. A fração não-prostática encontra-se elevada em condições em que existe um hipermetabolismo ósseo, como nas metástases ósseas no câncer de mama, pulmão, tireóide, mielomas e em situações de grande destruição de eritrócitos e de plaquetas em patologias hematológicas malignas.

Glicoproteínas
As glicoproteínas são marcadores tumorais derivados de tecido fetal ou placentário, encontrados em pequenas quantidades no tecido de adulto normal. Portanto, esses marcadores não são específicos para nenhum tumor. Exemplos de marcadores tumorais dessa classe são antígeno carcinoembrionário (CEA), alfafetoproteína (AFP), gonadotrofina coriônica humana, (HCG), antígeno polipeptídio tecidual (TPA), antígeno do carcinoma de células escamosas (SCC-A) e antígeno prostático específico (PSA).

O CEA foi primeiro identificado em 1965 em extratos de carcinoma de cólon humano e em células de cólon fetais. Ele existe em baixos níveis na mucosa do cólon normal, pulmão e tecido da mama, e é achado no soro associado com várias malignidades. É usado especialmente no monitoramento de tumores gastrointestinais, particularmente no câncer de colorretal. Cerca de 63% de pacientes com câncer de colorretal têm elevações de CEA. Quando presente, o CEA se correlaciona histologicamente e com a fase do tumor. Níveis pré-operatórios muito altos são prognósticos de altas taxas de retorno e baixas taxas de sobrevivência. Se o tumor secreta CEA, este pode ser usado para monitorar a eficácia da remoção cirúrgica do tumor, bem como para monitorar a recidiva da doença.
Sua avaliação não é recomendada para screening por causa da incidência de elevação de CEA em outras doenças inflamatórias.

A AFP Alfa-1-Fetoproteína é a principal glicoproteína plasmática precoce do feto humano. Encontra-se elevada no soro fetal, no soro materno e no soro de adultos com hepatomas e teratoblastomas testiculares.
Nem todos os hepatomas ou teratoblastomas produzem AFP, mas, se sintetizam, o fazem em grandes quantidades. Nem sempre as elevações de AFP estão associadas a malignidade; os níveis podem estar elevados em doenças inflamatórias do fígado e intestino. É inútil como screening por causa das significativas elevações em condições benignas.

O HCG Gonadotrofina Coriônica é secretado através do sinciciotrofoblasto placentário. A cadeia alfa dessa molécula compartilha seqüência homóloga com hormônio luteinizinante (LH), mas a cadeia beta é única. O beta-HCG é normalmente encontrado no soro e na urina durante a gravidez. Porém, pode também estar presente em 10% dos pacientes com doença inflamatória intestinal benigna, úlcera duodenal e cirrose hepática. Além disso, o beta-HCG é achado em quase 100% dos pacientes com tumores trofoblásticos e em 10% a 40% de tumores de células não-germinativas, como carcinoma do pulmão, mama, trato GI e ovário. Em pacien-tes com tumores trofoblásticos (células germinativas) comoseminomas, teratomas e coriocarcinomas, o beta-HCG é muito útil diagnosticando, monitorando terapia, prevendo o aparecimento de metástases e predizendo o fracasso de tratamento ou recidivas da doença. Quando avaliado em combinação com AFP, torna-se particularmente útil na detecção dos seminonas.

O TPA é achado no soro de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, pulmão e bexiga, mas também é encontrado em condições benignas, processos cicatriciais, gravidez e doenças inflamatórias. Além disso, o TPA pode ser achado em 20% das doenças benignas da mama, sendo por isso não-específico para o diagnóstico ou a monitoração de câncer.

O SCC-A, subfração do antígeno tumoral TA-4, está elevado nos carcinomas de células escamosas do útero, endométrio e em outros carcinomas da área genital. TA-4 e SCC-A também estão presentes em níveis altos em tumores de células escamosas de cabeça e pescoço, pulmão e cérvix. O SCC-A é útil na monitorização da terapia nesses tumores, mas não para o diagnóstico.

O PSA é uma glicoproteína com atividade enzimática proteolítica que dissolve gel seminal depois da ejaculação. PSA é achado em tecido prostático normal, benigno e maligno e no plasma seminal, e é produzido no citoplasma das células acinares prostáticas e no epitélio ductal. Níveis de PSA são elevados no câncer de próstata. Também são achados níveis de PSA altos na hipertrofia benigna de próstata e nas prostatites agudas ou crônicas. Os níveis de PSA correlacionam-se diretamente com o volume da próstata, com a fase do câncer e com a resposta à terapia. O carcinoma de próstata é a única forma de câncer em homens nos quais PSA é detectável no soro. Por isso, a dosagem de PSA é recomendada, em combinação com o exame retal digital, para investigação do câncer de próstata.

Glicoproteínas Mucinas
Glicoproteínas mucinas são antígenos de superfície celular de alto peso molecular. Elas são compostos por 60 a 80% de carboidrato e têm uma semelhança estrutural com os antígenos de grupo sangüíneo Lewis A e B. As glicoproteínas mucinas expressas na superfície epitelial incluem CA 15-3, MCA, CA 19-9 e CA 125.

O CA 15-3 é expresso durante diferenciação mamária e é encontrado em células mamárias lactentes, epitélio pulmonar, carcinoma de mama, ovário, pâncreas, estômago e fígado. Podem ser encontrados níveis baixos de CA 15-3 em condições não-malignas como hepatites crônicas, cirrose, sarcoidose, tuberculose e lúpus eritematoso sistêmico. São detectados níveis elevados de CA 15-3 em carcinomas de mama, ovário, pâncreas, estômago e fígado.

Sua utilização está indicada no acompanhamento do câncer de mama, especialmente no rastreamento da presença de metástases ósseas. Seus níveis diminuem em resposta a quimioterapia. Medidas consecutivas do CA 15-3 têm predito recaídas de câncer de mama antes da demonstração pelo exame clínico.

O MCA é achado na maioria das células de câncer de mama, indiferentemente do grau histológico. Níveis são mais altos em metástases do carcinoma de mama, correspondendo às alterações encontradas nos níveis do CA 15-3.

O CA 19-9 é uma muciglicoproteína idêntica em estrutura com antígeno Lewis A, e a expressão do CA 19-9 depende da expressão do antígeno Lewis. O CA 19-9 é encontrado nas pancreatites agudas e crônicas, na doença hepática benigna, no câncer de pâncreas e outras patologias malignas. Sua maior indicação está no acompanhamento do carcinoma de pâncreas. As diminuições dos valores séricos depois de ressecção cirúrgica demonstram que essas foram eficazes, e a avaliação periódica prevê a recorrência 3 a 9 meses antes de sintomas clínicos aparecerem.

O CA 125 é uma muciglicoproteína grande com baixo teor de carboidrato que se expressa no epitélio do cólon embrionário e é encontrada em várias doenças benignas e malignas. O monitoramento dos níveis de CA 125 é muito útil durante tratamento de câncer ovariano para mulheres de todas as idades.

Hormônios 
A calcitonina é um hormônio produzido pelas células C da tireóide e desempenha um papel na regulação do cálcio. A calcitonina está presente em altas concentrações na gravidez e em várias do-enças benignas, como hipertiroidismo, doença de Paget e anemia perniciosa. Além disso, a calcitonina está elevada em neoplasias malignas específicas como câncer de mama, hepatoma, hipernefroma e câncer do pulmão, mas está notavelmente elevada no carcinoma medular da tireóide (CMT). Como um marcador tumoral para CMT, o nível de calcitonina se correlaciona com a gravidade da doença e é útil para monitorar a terapia, além de poder ser usado como triagem nas famílias com transmissão autossômica dominante de CMT.

A tiroglobulina é uma glicoproteína produzida pelas células foliculares da tireóide e é necessária para proteólise e liberação da tiroxina (T4) e da triiodotironina (T3) na circulação. Níveis altos de tiroglobulina estão presentes em quase todas as desordens da tireóide, sendo portanto inúteis para screening de doença benigna ou maligna. Porém, a tiroglobulina é um marcador tumoral útil, depois de tiroidectomia total ou radioterapia, quando níveis de tiroglobulina podem predizer o aparecimento de metástases.

O ácido vanil mandélico (VMA) e o ácido homovanílico (HVA) são encontrados na urina nos casos de feocromocitoma e neuroblastoma. Os níveis pré-tratamento se correlacionam com a fase da doença, e as determinações consecutivas são úteis para o monitoramento da terapia.

 
O PTH-RP (paratormônio, proteína relacionada) é secretado principalmente por tumores que cursam com hipercalcemias malignas, como carcinoma epidermóide de pulmão, carcinoma de mama e do córtex renal e outros tumores epiteliais.

Moléculas do sistema imune 
As imunoglobulinas monoclonais (proteínas M) foram os primeiros marcadores tumorais conhecidos. Elas são reconhecidas pela eletroforese de proteína do soro ou da urina e caracterizadas por imunofixação no soro ou na urina como imunoglobulina (IgG , IgA, IgM, IgD, IgE, ou cadeias leves livres k (kappa) ou l (lambda). As proteínas M estão presentes em quase 1% dos adultos, mas cerca de 25% dessas proteínas tem significado indeterminado. Cerca de 50% dessas proteínas M identificadas indica o diagnóstico de mieloma múltiplo. Aproximadamente 4% dos pacientes com imunoglobulinas monoclonais têm macroglobulinemia de Waldenström, doença maligna de linfócitos B que secretam grandes quantidades de IgM. Quase 15% dos pacientes com proteínas M têm doença maligna linfoproliferativa de células B, como leucemia linfocítica crônica ou linfoma.

A beta 2-microglobulina fica situada na superfície da membrana de quase todas as células nucleadas e é liberada na circulação durante turnover da membrana. A B2-M ajuda a predizer os fracassos de tratamento em pacientes com linfoma e mieloma múltiplo, guardando relação com o tamanho do tumor, e tem valor prognóstico.

Oncogenes e produtos de genes como marcadores tumorais
A próxima geração de marcadores tumorais descoberta deverá incluir a descoberta de mutações em oncogenes, quantificações de proteínas codificadas através desses oncogenes, ou talvez auto-anticorpos produzidos pelas oncoproteínas na translocação cromossomial, algumas das quais podem ser descobertas através de técnicas de citogenética e também através de estudos usando hibridização com sondas radioativas, inclusive bcr/abl na leucemia mielogênica crônica, bcl-2 em linfomas foliculares e myc em linfomas e outras leucemias
Genes supressores do tumor (TSGs) regulam o crescimento das células, parando sua proliferação. Mutações em TSGs conhecidas envolvidas com neoplasias incluem inativação do gene de Rb encontrado no retinoblastoma familiar, gene de APC em polipose familiar do cólon, WT-1 no tumor de Willms e p53 encontrado em uma grande variedade de tumores (epiteliais, leucemia, linfoma, sarcoma e neurogênicos). Um ensaio imunofluorimétrico para quantificação da proteína p53 tem demonstrado sua presença no câncer ovariano e no câncer de mama.

Como já citado, não há nenhum marcador tumoral perfeito, e, por isso, não devem ser usados para screening da presença de neoplasias malignas.

O PSA é atualmente o único marcador aprovado pelo FDA, em combinação com o toque retal para triagem para câncer de próstata. A AFP é apropriadamente usada como um teste de triagem em populações de risco (chineses, japoneses e esquimós do Alasca). A calcitonina pode ser usada como um teste de screening para câncer em famílias de pacientes com carcinoma medular da tireóide.

Vários testes são eficazes no diagnóstico diferencial de tumores específicos. A AFP e beta-HCG são úteis no diagnóstico diferencial de tumores de células germinativas não-seminomas, quando utilizadas na colocação clínica apropriada. O CA 125 é usado na avaliação de massas ovarianas, mas com reservas. Embora CA125 tenha se mostrado elevado antes da descoberta clínica de câncer ovariano, menos de 50% dos pacientes com doença inicial apresentam elevações nos níveis de CA 125. Por outro lado, em mulheres na pré-menopausa, várias condições benignas são associadas a elevações moderadas de CA 125. Uma combinação de ensaios que usam CA 125, CA 15-3 e TAG72 (anticorpo monoclonal específico para fragmento de gonadotrofina urinária) demonstrou, em estudo realizado, uma especificidade de 99,9%, detectando câncer ovariano em estágios precoces, mas os números de pacientes foram considerados insuficientes para extrapolar o resultado para a população em geral.

Proteínas M detectadas por eletroforese de proteína no soro não são úteis para screening para mieloma, porque só 50% dos pacientes que apresentam proteína monoclonal têm mieloma múltiplo. O diagnóstico, o prognóstico e a monitorização da terapia dependem não só da descoberta de uma proteína monoclonal mas também da caracterização do tipo de imunoglobulina. Pacientes com mieloma IgA apresentam taxa de sobrevida significativamente reduzida e complicações mais severas da doença do que os pacientes com mieloma IgG ou doença de cadeias leves.

Os marcadores tumorais citados têm aplicabilidade na monitorização da progressão da doença ou da eficácia da terapia. A freqüência da monitorização não é padrão, mas uma freqüência apropriada deveria testar mensalmente no período pós-operatório, durante os primeiros 6 meses, a cada 2 meses durante mais 6 meses, trimestralmente durante o ano seguinte e 2 vezes ao ano nos anos subseqüentes.
 

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