À sa première rencontre, Srila Bhaktisiddhanta Sarasvati demanda à Srila Prabhupada de diffuser la connaissance védique en anglais. Les années suivantes, Srila Prabhupada a écrit un commentaire sur la Bhagavad-gita, a participé aux travaux de la mission de son maître et, en 1944, a publié la revue Back to Godhead, un périodique de langue anglaise. Travaillant seul, Srila Prabhupada l'a édité, dactylographié les manuscrits, révisé les épreuves et l’a même distribué personnellement dans la rue. La publication de ce magazine est maintenant poursuivi par ses propres disciples. En France, il est distribué sous le nom de Bhakti.  

En 1950, Srila Prabhupada s'est retiré de la vie maritale, adoptant l'ordre du vanaprastha afin de consacrer plus de temps encore à ses études et à ses écrits. Il se rendit dans la ville sainte de Vrindavan où il vécut dans des conditions modestes au sein du temple historique de Radha-Damodara. Là, il s'absorba durant de longues années dans des études védiques profondes et des écrits spirituels. Il accepta l'ordre du renoncement ( le sannyasa ) en 1959. C’est à ce moment-là aussi que Srila Prabhupada a entrepris l'oeuvre maîtresse de sa vie: la traduction et les commentaires en plusieurs volumes des huit milles versets du Srimad-Bhagavatam ( Bhagavata Purana ). Il a aussi rédigé « Easy journey to other planets » traduit en français sous le titre de Antimatière et Éternité.  

Après la publication des trois premiers tomes du Srimad-Bhagavatam, Srila Prabhupada vint aux Etats-Unis, en septembre 1965, pour poursuivre sa mission de maître spirituel. Par la suite, il écrivit plus de cinquante ouvrages de traductions et de commentaires autorisés et des résumés des grands classiques de la philosophie et de la religion de l'Inde.  

Lorsqu'il arriva à New-York, Srila Prabhupada était pratiquement sans le sou. Ce ne sera qu'après une longue année de misère qu'il établira l'Association Internationale pour la Conscience de Krishna, en juillet 1966. Avant de décéder le 14 novembre 1977, il a pu guider l'Association et la voir grandir en une confédération internationale regroupant plus de cent ashramas, écoles, temples, instituts et communautés rurales.  

En 1972, il introduisit le système d’études védiques dans l'éducation primaire et secondaire en occident en fondant l'école de Dallas, au Texas. Depuis lors, ses disciples ont établit des écoles similaires un peu partout aux Etats-Unis et dans le reste du monde.  

Srila Prabhupada a aussi inspiré la construction de plusieurs grands centres culturels internationaux en Inde. Le centre de Mayapur a été conçu comme une ville spirituelle, un ambitieux projet dont la construction, qui a atteint une dimension considérable, doit se poursuivre sur plusieurs années encore. À Vrindavan, le magnifique temple de Krishna-Balarama a été construit de même qu'une auberge internationale, une école et le Mémorial et Musé de Srila Prabhupada. Il existe aussi un grand centre culturel et éducationnel à Bombay, Delhi, Bengalore, Jagannath Puri, ect. ainsi qu’une douzaine d'autres sites importants sur le continent indien.  

La contribution la plus significative de Srila Prabhupada demeurera cependant son oeuvre écrite magistrale. Hautement respectée par les intellectuels pour son autorité, sa profondeur d'esprit et sa clarté, elle est utilisée dans un bon nombre de cours collégiaux. Les écrits du Maître ont été traduits dans plus de cinquante langues. Le Bhaktivedanta Book Trust a été fondé en 1972 pour publier Ses oeuvres et est devenu le plus grand éditeur de livres dans le domaine de la philosophie et de la religion indiennes.  

En seulement douze années, malgré son âge avancé, Srila Prabhupada a parcouru le monde quatorze fois en offrant des conférences sur les six continents. Mais ces contraintes n'ont jamais ralenti sa production littéraire prolifique. Ses écrits constituent une véritable bibliothèque sur la philosophie védique, la religion, la littérature et la culture.